2021慢性肝病临床研究重大进展回顾

任天羿 范建高

2021年，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的自然史和治疗对策仍是全球肝病研究的热点和难点，肝硬化失代偿以及急性肾损伤的防治、肝脏移植中供肝的器官保护等热点领域均有高影响力的临床研究结果发表。

一、NASH新药前景可期

NASH作为NAFLD的严重类型和进展阶段，现已成为全球慢性肝病的首要病因。若不采取有效干预措施，NASH可向肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌发展，严重危及人类健康[1]。除通过节食和运动等改变生活方式减肥外，至今NASH尚无有效的治疗药物，因此探索新疗法、明确患者群体特征以及精准定义治疗应答是NASH临床研究的主要任务[2]。随着NAFLD/NASH领域基础研究的深入，当下基于NASH不同治疗靶点的研发中的新药井喷，许多临床试验正如火如荼地在全球各地展开，一些药物已显现出对NAFLD患者肝脂肪变、炎症及纤维化的治疗前景[3]。

过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是一类表达广泛、功能繁多的靶点，与脂代谢、炎症和纤维化密切相关，以PPARs为靶点的治疗NASH是近年的研究热点，而泛PPARs激动剂更是因其能够综合调节多种类型的PPARs，以趋利避害，可能具备更好的疗效和安全性，被寄予厚望[4]。

NATIVE研究组在2021年10月公布了泛PPAR激动剂lanifibranor治疗NASH的2b期临床试验的阳性结果[5]。该研究共纳入247例NASH患者，随机接受不同剂量(1 200 mg/d或800 mg/d)lanifibranor或安慰剂治疗24周。结果显示， lanifibranor(1 200 mg/d)治疗组55%的患者达到了主要治疗终点(肝脂肪变炎症纤维化[SAF-A]评分较基线降低至少2分且肝纤维化不进展)，显著高于安慰剂组(33%，P=0.007)。接受每日1 200 mg和每日800 mg lanifibranor治疗的患者也达到了数个次要治疗终点，包括：NASH缓解且纤维化不进展(49%和39% vs. 22%)，纤维化分期改善至少1期且NASH无恶化(分别为48%和34% vs. 29%)，以及NASH缓解且纤维化分期至少改善1期(35%和25% vs. 9%)。与此同时，lanifibranor治疗组血清肝酶水平以及脂质、炎症和纤维化相关的生物标志物大多数得到了显著改善。

Gawrieh等[6]同期公布的一项2期双盲随机对照试验的结果也显示，高剂量(4 mg)的PPARα和PPARγ双重激动剂saroglitazar治疗16周可显著改善NAFLD/NASH患者的转氨酶、胰岛素抵抗和血脂异常以及影像学肝脏脂肪含量。

基于这些NASH新药研发的最新临床试验结果，双重或泛PPAR激动剂用于治疗NASH及其相关肝纤维化甚至肝硬化具有良好发展前景，我们期待看到3期临床试验的阳性数据以及针对这一靶点的NASH新药尽快问世。

二、外科减肥手术治疗NASH安全且有效

迄今为止，美国食品药品监管局(FDA)尚未批准任何药物用于治疗NASH。考虑到NAFLD与肥胖和代谢综合征关系密切且相互影响，针对肥胖的代谢手术干预措施也被尝试用于治疗NASH，并被发现可以有效缓解NASH和持续改善并存的肝纤维化[7]。

美国克利夫兰诊所Steven E. Nissen团队开展SPLENDOR研究[8]，回顾性分析了NASH患者减重手术与重大不良肝脏事件(进展为肝硬化、发生失代偿、发生肝细胞癌、接受肝移植、死于肝病)和重大不良心血管事件(急性冠脉事件、脑血管事件、心力衰竭、死于心血管事件)的相关性。该研究根据克利夫兰诊所2004—2016年间共2万多条肝活检记录，利用重叠加权算法模拟随机对照试验(平衡手术和非手术治疗患者的基线特征、疾病活动度和纤维化分期)，最终筛选出1 158例体质指数(BMI)大于30 kg/m2、经肝活检证实的NASH患者(650例接受了减重手术治疗，508例为非手术对照)。结果发现，NASH患者接受减重手术治疗后的10年随访中，体质量降低幅度(比对照组多17.7%，P<0.001)和糖化血红蛋白降低幅度(比对照组多1.6%，P<0.01)均显著高于对照组。其中肝纤维化分期F1～F3的NASH患者在接受减重手术后10年间发生重大不良肝脏事件(调整后的HR：0.12；95%CI：0.02～0.63；P=0.01)和重大不良心血管事件(调整后的 HR：0.3；95%CI： 0.12～0.72；P=0.007)的风险显著降低。基于这项研究结果，外科减重手术可能成为特定NASH患者群体(BMI≥40 kg/m2或 ≥35 kg/m2且合并肥胖相关疾病，肝纤维化F1～F3期)的首选疗法，但仍需要开展相关的前瞻性研究并与最新的内镜下各种减重手术以及药物减重等非手术疗法进行头对头的比较。人种差异在目前的试验设计中并未得到体现，减重手术在我国NASH患者中的推广仍需2/3期临床试验结果提供循证依据。此外，近年来关注越来越多的非肥胖性NAFLD[9-10]，也是手术治疗NASH这一策略需要面对的关键问题。

三、预防失代偿和逆转肝硬化是预防NAFLD相关死亡事件的关键

2021年10月，美国NASH临床研究网络公布了对1 773例肝活检证实的NAFLD患者(其中NASH占75%)随访4年的结果，详细描述了该前瞻队列中各种临床结局特征和发生率[11]。结果研究期间观察到47例死亡事件(其中29例肝纤维化分期为F3或F4)，37例肝脏失代偿事件(其中34例为F3或F4)，以及9例肝细胞癌(其中7例为F3或F4)。对比发现，基线肝纤维化F4期的NAFLD患者病死率最高(1.76例/100人年)，F3期患者病死率较低(0.86例/100人年)，而F0～F2期患者病死率最低(0.32例/100人年)。与以往的回顾性研究结果不同[12]，本研究发现随访期间新发生肝脏失代偿事件(主要发生在F4期患者)是导致NAFLD患者死亡风险增加的唯一因素，而包括心血管事件、肾功能恶化以及肝外肿瘤在内的肝外事件与随访期间患者死亡并无显著相关性。基于本研究的结果，我们在开展NAFLD/NASH的临床研究时，应更重视进展期纤维化(F3)或肝硬化(F4)患者的纳入，对试验终点的设置也要考虑预防肝脏失代偿和逆转肝硬化。

四、白蛋白对晚期肝硬化患者治疗无益

失代偿期肝硬化的主要表现包括腹水、食管静脉曲张出血和肝性脑病，其病理生理学特征是继发于系统性炎症、氧化应激和感染的器官功能衰竭[13]。白蛋白作为最主要的血浆蛋白，具有维持渗透压、抗氧化、毒物清道夫、保护内皮细胞、调节免疫等多种功能[14]。白蛋白由肝细胞合成，失代偿期肝硬化患者血液白蛋白水平显著降低，而低白蛋白血症与肝硬化患者死亡风险增加密切相关[15]。因此，静脉补充白蛋白一直在肝硬化患者临床管理中处于“经典疗法”地位，但却缺乏大规模临床试验来支持其使用的合理性及安全性。

2018年，ANSWER研究小组发表的一项多中心大样本非盲随机对照试验显示，接受白蛋白治疗的失代偿期肝硬化患者在18个月随访期间的死亡率显著低于接受利尿剂标准治疗的对照组[16]。然而，同年发表的另一项随机安慰剂对照试验的结果显示，白蛋白联合血管收缩剂与双安慰剂对照相比，并不能为肝硬化失代偿患者带来更多的生存获益[17]。

2021年3月，ATTIRE试验协作组公布了一项纳入777例失代偿期肝硬化患者的非盲随机对照试验的结果，白蛋白治疗组和对照组在主要终点(感染、肾衰竭或死亡)方面无显著差异[18]。相反，白蛋白治疗组严重不良事件(肺水肿或液体潴留)发生率高于对照组，这一现象在2015年的一项随机对照试验中也有报道[19]。

从现有的这些随机对照试验的结果来看，失代偿期肝硬化患者的获益并不能从日常应用大量静滴白蛋白中获益[20]，至于白蛋白是否在特定的剂量和应用频率下对早期肝硬化患者群体有益仍需要进一步的临床试验明确。

五、特利加压素联合白蛋白显著改善1型肝肾综合征

1型肝肾综合征(hepatic renal syndrome 1，HRS-1)是常见于失代偿期肝硬化合并腹水患者的急性肾损伤和肾功能衰竭，若不及时处理，短时间内即可危及患者生命[21]。特利加压素是一种人工合成的血管升压药物，通过改善肾脏血流动力学及滤过功能，缓解肾损伤。早期小样本研究提示特利加压素可以使HRS-1逆转[22]，为此近十年来该药被国内外广泛用于HRS-1的挽救治疗[23]。为了推动特利加压素在美国的应用，Terlipressin研究小组[24]和 REVERSE研究小组[25]分别在2008年及2016年公布针对特利加压素治疗HRS-1的随机对照试验结果，都仅发现该药与安慰剂对比存在逆转HRS-1的趋势，但差异并无统计学意义。迄今为止，肝移植仍是治疗HRS-1的最佳方案。然而， Piano等[26]近期研究显示，即使最终难以避免肝移植治疗，术前对特利加压素+白蛋白治疗应答较好的HRS-1患者术后对肾脏替代疗法的依赖性显著低于应答较差的患者，并且移植后复发慢性肾病的风险更低。

2021年3月发表的CONFIRM研究是迄今为止样本量最大的针对特利加压素治疗HRS-1的随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，共纳入300例HRS-1患者，按照2：1配比接受特利加压素+白蛋白或安慰剂+白蛋白治疗14 d[27]。结果显示，特利加压素+白蛋白组达到主要终点(经证实的HRS-1逆转：连续两次间隔2 h以上的血清肌酐水平≤1.5 mg/dL，且完成治疗后不接受肾脏替代治疗生存至少10 d)患者的比例显著高于安慰剂+白蛋白对照组(32% vs. 17%，P=0.006)，并且三个次要终点也均优于对照组。遗憾的是，特利加压素组90 d呼吸衰竭相关死亡事件的发生率显著高于对照组(11% vs. 2%)，这可能是特利加压素增大心脏后负荷以及白蛋白增加前负荷的共同结果。基于这项最新的研究结果，虽然特利加压素可以有效改善肾功能，但是终末期肝病患者仍应慎重使用此药；如何有效控制HRS-1的并发症及控制特利加压素的不良反应，是未来研究的最大挑战。

六、低温氧合机灌注(HOPE)——解决器官移植供肝短缺的新希望

原位肝脏移植是终末期肝病患者惟一有效的治疗方法，每年成千上万的患者亟需通过肝脏移植才有可能获得新生。然而，肝脏移植至今仍面临3个无法避免的限制条件：器官短缺、捐献的器官质量不高、器官运输保存困难重重，而由于器官保存期间受到损害不得已的“丢弃”进一步加剧了供肝短缺和移植物质量不好的问题。

相比脑死亡供体，遗体捐献来源的心脏死亡供体肝脏在移植前不可避免地会经历更长时间的热缺血状态，而目前常规低温保存器官的方法无法规避随后移植中的缺血再灌注损伤和移植后不良事件，心脏死亡供体的肝移植术后短期内经常发生非吻合口胆道狭窄等合并症，严重影响患者预后，并且限制了循环死亡供体肝脏的有效利用[28]。

2018年，欧洲器官保存联盟(Consortium for Organ Preservation in Europe)David Nasralla 及同事首次通过随机对照试验比较了常规静态冷储存(static cold storage)和常温机械灌注(normothermic machine perfusion)方法对220例肝移植患者供肝损伤的影响。根据对肝损伤生物标志物的测量结果，作者发现与常规静态冷储存方法相比，常温机械灌注对供肝的损伤更少(约为50%)，肝脏平均保存期增加 54%(12 h vs. 8 h)，器官弃用率降低 50%，然而移植后缺血性胆管损伤的发生率两组之间无显著差异[29]。

2021年2月，DHOPE-DCD试验组报道一项低温氧合灌注系统(hypothermic oxygenated perfusion， HOPE)与常规低温保存法比较的多中心随机对照试验[30]，结果显示在肝移植6个月内HOPE组患者症状性非吻合口胆道狭窄发生率比对照组降低2/3，移植物功能障碍等术后并发症风险也显著下降。为此，循环死亡供体的肝脏移植中，低温机械灌注和体温机械灌注孰优孰劣仍有待探究，但HOPE这一类新技术的诞生势必会诱发更多的技术革命，以改善移植患者的预后。

七、 总结与展望

2021年，全球广大肝病医生在慢性肝病临床研究领域取得了丰硕的成果。借助多中心、大样本、前瞻性临床队列研究，NAFLD的疾病特征和自然病程逐渐明朗。鉴于超重/肥胖、2型糖尿病和代谢综合征是NAFLD/NASH及其相关肝硬化和肝癌发病的重要原因，而临床上绝大多数NAFLD患者满足代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)的诊断标准，所以针对胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱且不增加体质量的药物理论上可以兼顾治疗代谢心血管疾病和NAFLD，不仅能够缓解脂肪性肝炎和肝纤维化，而且会有心脑血管获益，甚至还会降低肝脏和肝外恶性肿瘤的发病风险。

腹腔镜或胃镜下减重手术从源头上解决肥胖及其相关代谢心血管危险因素和并发症，在超重/肥胖相关的NAFLD特别是纤维化性NASH患者治疗中的作用和地位日益重要。然而，高达20%的体质量正常成人的NAFLD/NASH以及不满足MAFLD诊断标准的NASH患者的治疗仍需要聚焦肝脏脂肪沉积及其相关炎症和纤维化本身的药物干预，寻找其与表观遗传、肠道菌群紊乱、肌少症、环境毒素等的关联及分子机制，可望找到兼顾治疗不同BMI患者NASH以及特发性脂肪性肝炎的新治疗靶标和药物。

各种类型的慢性肝病患者一旦进展至失代偿期肝硬化，则预后不良且内科药物治疗效果有限。静脉输注大剂量的白蛋白对终末期肝病患者未必有效甚至有害，白蛋白加特利加压素对1型肝肾综合征患者可能有一定的治疗效果。

肝脏移植至今仍是终末期肝病患者的救命措施，然而肝源紧张以及供肝本身的质量和供肝保存技术等问题严重影响肝脏移植的治疗效果，当前仍需加强这方面的临床研究和技术革新，从而减少肝病残疾和死亡，改善广大肝病包括肝移植术后患者的生存时间和生存质量。