肌肉减少症对终末期肝病临床结局和预后影响的研究进展

杨静仪 勾熙 毛小荣 李俊峰

肌肉减少症(以下简称“肌少症”)是一组多种病因导致的肌肉质量和力量下降的进行性和全身性骨骼肌疾病[1]，2019年欧洲老年人肌肉减少症工作组修订后的共识将其定义为骨骼肌量或肌肉质量、肌力和/或体能的进行性和普遍性丧失，其中强调肌力与身体活动能力(如握力、步态速度等)被用来评估病情的严重程度[2]。终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各种肝脏损害所导致的肝病晚期阶段[3]，本文中指成人患者由于各种原因导致的肝硬化、肝癌及肝移植。肌少症逐渐被公认为ESLD发生并发症及死亡的危险因素，在肝硬化患者中发生率达30%～70%[4]，且随肝功能Child-Pugh分级增加而升高(Child-Pugh A、B、C级分别为10%、34%、54%)[5]。现对肌少症影响ESLD的临床结局和预后的最新研究进展进行综述。

一、预测肝硬化的相关并发症

肌少症是肝硬化患者进一步失代偿和死亡率的独立危险因素,肝硬化失代偿期患者产生腹水的严重程度存在差异，Paternostro等一项针对晚期慢性肝病的研究[6]显示，在42.9%的肌少症患者中观察到三度腹水，非肌少症患者中仅占18.3%。肌少症不是晚期慢性肝病患者感染发生的危险因素，且不影响感染部位，但其是患者感染病情进展及相关死亡率的危险因素[7]。肝硬化患者的肌肉质量低下和脓毒症相互协同，均与肝硬化患者预后不良有关，低肌肉质量增加患者的死亡率[8]。慢性肝病患者并发肌少症，可能的原因是食物摄入量减少，慢性疾病引起的代谢亢进，氨基酸谱改变，发生内毒素血症，饥饿加剧和日常活动减少[4]。此外，高氨血症最近被描述为肝-肌轴的另一种介质[4]，当肝硬化导致肝脏受损时，骨骼肌通过谷氨酰胺合成酶对氨的代谢和清除，是氨解毒的替代部位，肌肉萎缩和肌肉力量下降组患者的静脉血氨水平明显高于无肌少症组，肌少症不仅是肝硬化患者并发轻微及明显肝性脑病的独立危险因素[9-11]，并且与肝硬化患者接受经颈静脉肝内门腔静脉分流术(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt，TIPS)治疗后发生肝性脑病独立相关[12]。一项基于MRI测量无脂肪肌肉面积作为肌少症标志的研究[13]提出，肝硬化患者TIPS术后肌少症没有明显临床改善，在肌少症组中，TIPS术后的患者表现较差，腹水消退率较低，肝性脑病发生率较高，肾功能、肝功能及凝血功能普遍较差，但非肌少症组TIPS术后失代偿表现(腹水、肝性脑病等)消失。肌少症与TIPS术后转归相关，其能预测接受TIPS治疗的肝硬化患者的失代偿、发生慢加急肝衰竭及死亡风险。

二、对肝硬化临床结局和预后的影响

终末期肝病模型(MELD)和Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分是预测肝硬化患者死亡率的有效工具，但常规的预后评分系统不能有效评估肝硬化患者的营养和功能状况，大量采用不同方法量化肌肉质量的横断面和纵向研究表明，肌少症已成为临床中重要且新颖的结局预测指标，研究[10]显示，肌少症患者的总生存率显著低于无肌少症的患者(36% vs 64%，P<0.001)。一项纳入512例肝硬化患者的回顾性研究[14]发现，肝硬化合并肌少症患者的1、2、3、5年生存率分别为85.7%、75.7%、62.9%、42.4%，而无肌少症的肝硬化患者则分别为95.5%、86.8%、80.8%、72.8%，肌少症是肝硬化患者随访期间死亡的重要危险因素。肌少症与肝硬化患者无移植生存期受损独立相关，无肌少症的代偿性和失代偿性ESLD患者的中位无移植生存时间分别为82个月和60个月，而肌少症的患者仅为54个月和30个月，肌少症患者的3年生存率更差[7]，78%患者死于慢加急性肝功能衰竭[13]，在接受TIPS术的患者中，肌少症被确定为慢加急性肝衰竭发展的独立危险因素[7]，肌少症是肝硬化患者死亡率的独立危险因素[6, 7, 13-15]。

三、对肝癌临床结局和预后的影响

肌少症不受失代偿性肝硬化患者中经常出现的超重、肥胖和体液超负荷状态的影响，一项纳入1 257例不同肝癌分期患者的大型回顾性研究[16]强调，肌少症是肝癌患者预后的主要决定因素之一，而非BMI，对于合并肌少症并伴有肌肉间和内脏间脂肪增加的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，其死亡风险进一步增加。肌少症前期可独立预测索拉非尼治疗失败后晚期HCC患者的死亡率[17]，营养支持可恢复肌肉质量，延长高危患者的生存期。骨骼肌质量的降低是导致化疗引起严重不良事件发生、治疗失败时间缩短以及总生存率下降的独立危险因素，骨骼肌质量是药物毒性的良好预测指标，可用作HCC患者对伦伐替尼的耐受性和预后的预测指标，也是在对索拉非尼治疗产生难治性反应后，更换伦伐替尼治疗的重要指标[18]，为了不影响伦伐替尼治疗疗效，应早期进行营养干预，避免肌肉质量过低致肌少症的发生。另外，肌少症将影响肝硬化合并HCC患者手术治疗的结局，如在接受根治性切除术或射频消融术的患者中，术前肌少症是术后患者死亡和HCC复发的独立危险因素[19-21]。

四、对肝移植临床结局和预后的影响

肌少症与肝硬化肝移植候选者的等待名单死亡率相关[9]，合并肌少症的患者从等待名单中删除或死亡率明显更高，尤其是MELD评分较低(≤15)的患者，MELD-肌少症评分可改善肝硬化患者病死率预测，准确率显著提高。在肝移植人群中，围手术期肌少症增加ESLD候选者的死亡风险、肝移植术后脓毒症发生率、抢救失败率，延长肝移植患者住院时间及重症监护时间，同时肝移植术后存活率显著下降[22]。骨骼肌质量下降和肌脂代谢异常导致的肌少症肥胖，也成为原位肝移植围手术期结局的重要影响因素，导致术中输血的需求增加、ICU住院时间显着延长、平均手术费用更高、早期同种异体障碍的发生率以及死亡率明显增高等，肌少症肥胖是原位肝移植术后并发症的独立危险因素[23]。日本一项纳入657例健康成人捐献者的研究[24]指出，肝移植术前低骨骼肌质量指数、高肌内脂肪组织含量、高肌肉质量和内脏脂肪比率是活体供肝移植后死亡的独立危险因素，需要强调的是，临床结局还取决于其他因素，但肌少症被认为是肝移植患者治疗不良结局的主要因素之一。

五、问题与展望

尽管ESLD合并肌少症的发生率很高，对患者的临床结局和预后产生不利影响，但目前ESLD患者的整体评估中较少强调肌少症，未来能否将其纳入传统的肝病预后模型中，还需要进行大规模的前瞻性研究来验证和完善。当前关于慢性肝脏病相关肌少症的发病机制、诊断标准及防治措施仍无统一标准；对于营养不良慢性肝病患者，没有专门确定或研究特定的营养工具进行定期和适当的随访。但随着对骨骼肌分子信号调控研究的不断深入，有望逆转肌少症，从而能更好的指导临床治疗、改善患者预后，提高生活质量。