妊娠期肝内胆汁淤积症的致病因素和药物治疗进展

龚燕 龚杰

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期最常见的肝脏疾病，在住院分娩的孕产妇中占0.3%～2.5%，致病因素至今尚未完全明确，可能与遗传、环境、女性性激素水平和免疫功能失调等因素相关[1]。ICP患者的肝胆疾病风险明显增加，还会显著增加胎儿功能缺血缺氧、羊水污染、医源性早产、新生儿呼吸窘迫和胎儿围生期死亡率等，也可因体内维生素K吸收障碍导致凝血功能异常，增加产后出血和代谢功能紊乱等风险，严重影响母婴安全[2]。因此，对ICP的早期诊断和及时有效诊治，改善孕产妇的肝功能和妊娠结局，显得至关重要。

一、ICP的致病因素

(一)免疫因素 ICP的白细胞介素和TH2相关细胞因子水平显著下降，TH1和TH17相关细胞因子水平增加，使免疫平衡向TH1漂移，出现免疫反应失衡。IL-1和TNF等炎症趋化因子能诱导白细胞等的活化和迁移，CXCL6、CXCL14和IL-7R等细胞趋化因子表达水平明显上调，特别可见于重度ICP患者，导致胎盘免疫功能异常反应；Treg细胞通过抑制NK细胞、炎症反应和T细胞来维持相关免疫耐受，Treg细胞和CD3+CD4+细胞减少，CD8+、IgA、IgG、IgM水平明显升高时会导致ICP的发病[3]。胆汁酸受体TGR5激活后抑制促炎因子分泌，通过NF-κB途径增加细胞内黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达水平，促使嗜中性粒细胞和单核细胞迁移至肝脏内，增加星形胶质细胞中活性氧的生成，诱发肝脏炎症反应；胆汁酸水平升高后促使中性粒细胞和淋巴细胞比例升高，诱发全身和肝脏炎性损伤，导致ICP的发生[4]。

(二)遗传因素 ICP孕妇的发病具有明显的家族聚集性和种族性，其中法国白种女性的肝磷脂转运蛋白 MDR3的编码基因ABCB4发生突变，降低了磷脂转运蛋白水平，使胆汁磷脂酰胆碱排泄下降，减弱了肝细胞免受胆盐侵害的保护作用[5]。胆盐输出泵(BSEP)的编码基因突变导致胆盐分泌障碍，影响胆汁酸在肝细胞内的稳态和转运，高浓度的胆汁酸淤积于肝细胞内产生毒害作用。ABCB11基因编码BSEP和PFIC2的10种编码序列发生突变，第21外显子变异见于日本等东亚种族，是ICP患者的高度易感基因，其介导的毛细胆管分泌胆汁的功能受到损害，已被临床确定为遗传性肝病[6]。

(三)性激素因素 妊娠中晚期是发生ICP的主要阶段，雌激素水平的升高可抑制胆管系统的通透性，诱发高氮酸血症；还可抑制胆盐的摄入，转移、表达以及代谢，引发胆汁淤积；损害肝脏硫酸盐化的代谢水平，降低了胆汁酸的转运和排泄功能，出现皮肤瘙痒和黄疸等临床表现；17β-雌二醇作为雌激素的重要代谢产物之一，可激活雌激素受体α从抑制核激素FXR，从而抑制ABCB11的转录，下调BSEP的表达水平，导致肝细胞内胆汁酸淤积而发病[7]。孕酮可作用于胆汁酸信号通路影响胆汁淤积表型，其代谢产物可竞争性抑制NTCP功能，降低肝细胞对胆汁酸的摄取能力，出现肝脏胆汁淤积症表现。

(四)病毒性肝炎 多项研究报道[8-9]，对乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中ICP的相关性和预估计风险进行荟萃分析，HBV感染孕妇发生ICP的风险明显高于非HBV感染孕妇，患ICP的孕妇合并HBV感染率明显高于未患ICP的孕妇；HCV感染孕妇患ICP的风险显著高于非HCV感染孕妇，ICP孕妇在妊娠晚期患HCV感染的几率远高于非ICP孕妇；HBV和HCV感染与ICP风险之间的相对风险和危险比明显升高，提议对有ICP症状的妇女进行乙型肝炎和丙型肝炎筛查具有较高的潜在益处。

二、ICP的不良影响

(一)对母体的不良影响 子痫前期和ICP是妊娠期的两大并发症，两者互为影响，ICP孕产妇出现子痫前期和颅内压升高的风险明显增加，显著升高了妊娠和围生期母婴的危险性[10]；同时ICP与妊娠期糖尿病(GDM)的风险和发生率显著相关，增加了妊娠期内的并发症和产科异常[1]。长期的肝内胆汁淤积损害肝脏的代谢功能，维生素k的摄入和代谢障碍，多种凝血因子以及血小板的聚集力和黏附力异常，机体处于高凝状态，易出现产后出血[4]。ICP患者的临床症状一般在产后逐渐缓解和消失，对孕产妇长期生存无明显影响，但有研究报道称远期患者患肝胆疾病的风险明显升高，增加未来肝病的高负担，患丙型肝炎、肝硬化和胆结石等肝胆疾病的风险要增加3～5倍[11]。

(二)对胎儿的不良影响 ICP对胎儿和新生儿的危害远大于对孕妇的影响，孕妇的血清胆汁酸水平明显升高后能激活催产素的活性，刺激和促使子宫平滑肌异常收缩，增加低体质量儿、胎儿畸形、早产和胎儿宫内窘迫的风险[12]。当ICP孕妇的血清胆汁酸水平每增加1μmol/L时，胎儿的早产和新生儿窒息的风险将明显增加，当孕妇发生重度胆汁淤积时，血清胆汁酸水平可能会超过40μmol/L，胆汁酸发生逆浓度梯度通过胎盘屏障在羊水和胎儿血清中蓄积，诱导绒毛膜静脉血管收缩、胎盘氧化应激和胎肝细胞凋亡增加，或触发胎儿心肌细胞心律失常和心功能不全，胎儿出现宫内缺血缺氧和甚至发生新生儿呼吸窘迫和胎儿死亡[13]。

三、ICP的治疗现状

对ICP孕产妇在健康教育、生活指导、心理辅导和饮食干预，以及37周时提前终止妊娠等综合措施的基础上，给予药物治疗，可以改善孕产妇心理状态，缓解皮肤瘙痒症状，降低血清胆汁酸水平，提高产妇分娩的自我效能，改善肝功能，减少早产、胎儿宫内窘迫、子痫前期、剖宫产、新生儿窒息、产后出血等产科并发症，能降低产科风险和改善母婴结局[14]。

(一) 熊去氧胆酸 熊去氧胆酸(UDCA)可通过影响SIRT1/NF-κB p65信号通路，降低肝脏炎症反应因子水平；有效保护损伤的胆管细胞免受胆汁酸的毒性作用，减轻肝功能的损害；能增加胎盘胆汁酸转运蛋白以及调节核因子的表达水平，修复受损的胎盘组织中的胆汁酸转运系统，恢复母胎之间正常的跨滋养层胆汁酸转运，有效降低母体血清、脐带血、羊水中的胆汁酸水平。Emma ML等[15]的研究报道，UDCA能抑制胎盘绒毛片段和卵母细胞中有机阴离子转运多肽(OATP)4A1的活性，来抑制TC的细胞摄取来保护孕妇和胎儿免受TC的血管收缩作用，提高胎盘蛋白质组和血管功能，改善胎儿结局。Aggarwal等[16]对375例ICP患者采用中位剂量为900 mg的熊去氧胆酸治疗，胆汁酸水平、胆淤积症状和肝转氨酶等均得到显著改善，提高了阴道自然分娩率，降低了产科危险因素，改善了孕产妇和新生儿结局。

(二)腺苷蛋氨酸 S-腺苷蛋氨酸作为人体重要的谷胱甘肽前体和甲基供体，通过转巯基作用参与谷胱甘肽的形成，促进肝细胞对胆汁酸的摄取和代谢，提高细胞解毒功能；通过转甲基作用提高硫醇和甲硫醇等代谢产物水平，改善肝细胞膜的流动性和稳定性，促进胆汁代谢和排泄[16]。李侠等[17]对ICP患者采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗，2周后血清胆汁酸、肝酶、炎症细胞因子水平和疲乏瘙痒评分均显著下降，降低了胎儿宫内窘迫、早产和剖宫产率，提高了新生儿Apgar评分，未出现药物不良反应。

(三)多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱与内源性磷脂的化学结构相一致，以完整的分子结构与肝细胞膜结合，促使肝细胞合成脂蛋白，将脂质从肝细胞内转运至细胞外；还可促使受损的肝细胞膜和促进活力恢复正常，促进肝组织细胞再生和胆汁排泄[18]。方芳等[19]对ICP孕妇采用多烯磷脂酰胆碱联合谷胱甘肽治疗2周后，瘙痒评分、黄疸和瘙痒消失时间明显缩短，肝酶水平、宫内窘迫、早产和新生儿窒息发生率明显下降，改善了围产结局。马景卉等[20]对ICP孕妇在常规治疗的基础上加用多烯磷脂酰胆碱，肝酶、炎症细胞因子指标水平显著下降，不良妊娠结局发生率显著降低，有效抑制了机体的炎症应激反应，缓解临床症状，改善了肝功能和不良妊娠结局。

(四)利福平 利福平作为治疗ICP的二线用药，能减轻瘙痒和黄疸等临床表现，但单独使用时作用不明显，常需要联合熊去氧胆酸等药物或者血浆置换治疗手段。动物实验发现利福平对于ANIT诱导的大鼠肝内胆汁淤积有一定的治疗效果,同时会上调肝脏组织中MRP2的mRNA表达水平及蛋白表达水平。利福平通过抑制细菌RNA聚合酶来抑制细菌RNA合成从而发挥抑菌作用，在重症ICP患者的临床症状较显著时，可与UDCA联合可促使肝酶和胆汁酸水平下降，改善肝脏功能、临床症状和妊娠结局，通过补充维生素K后经过观察并未增加胎儿畸形、自然流产、早产和新生儿出血等并发症，用药安全性较高。

(五)糖皮质激素 ICP孕妇的机体处于过氧化应激和高炎症水平的状态，导致血清胆汁酸水平升高损害胎盘的灌注功能和促进子宫平滑肌收缩；雌激素和孕酮水平升高影响肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性和胆汁排泄功能。地塞米松具有强大的非特异性抗炎作用，稳定细胞溶酶体膜，抑制炎症反应和调节细胞免疫；能降低胎盘血管对某些血管活性物质的敏感性，解除脐血管和胎盘绒毛血管的痉挛，改善胎盘灌注功能，促进胎儿的肺成熟；能通过胎盘屏障诱导溶酶体活性抑制雌激素产生，减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，非特异性降低胆红素水平[21]。

(六)谷胱甘肽 潘珏蓉等[22]采用谷胱甘肽联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP，能清除氧自由基，抑制机体过氧化应激反应，减少肝细胞的凋亡，促进肝脏对蛋白质、脂肪和糖类的代谢功能，减轻了肝脏功能的损害，降低不良妊娠结局的发生率。吴勤娟等[23]对ICP患者在熊去氧胆酸的基础上加用谷胱甘肽片治疗，有效降低了血清AST、ALT和TBA水平，改善了孕产妇的肝功能，提高了阴道分娩率，降低了早产和羊水污染发生率，改善了分娩结局。

(七)性激素 ICP孕妇对雌激素的敏感度增高和缺乏分解雌激素的酶，雌激素与肝细胞表面的相关受体结合，使得体内的雌激素水平升高导致胆盐输出泵转运能力下降，致使胆汁酸在肝脏内淤积而损伤肝细胞，最终导致ICP的发生[24]。对ICP给予阴道局部使用雌孕激素，可调节机体的性激素水平，减少子宫平滑肌的收缩，提高胆盐泵的转运功能，减低雌激素及其代谢产物的水平，减轻高胆汁酸水平对肝细胞的毒害作用，利于肝功能和妊娠结局的改善[25]。

(八)低分子肝素钠 郑爱梅等[26]对ICP采用低分子肝素钠治疗，能提高PT、APTT和Fg等凝血因子的生理活性，降低血小板的聚集力和黏附力，减轻机体的高凝状态，保护血管内皮细胞，改善肝脏微循环，显著改善了机体的凝血功能和肝功能，改善了母婴结局。刘伟等[27]对ICP患者在熊去氧胆酸的基础上加用低分子肝素治疗，调节了孕产妇的纤维蛋白和多种凝血因子水平，改善机体的高凝状态，增加了胎盘的血液灌注量，减轻了胎儿缺血缺氧状态，改善了妊娠结局，降低了产科风险。

(九)中药制剂 随着中医药科技的发展，中药制剂对ICP的治疗取得快速的发展和获得较好的疗效，特别是在针对重症患者的治疗方面。马玉琴等[28]对ICP在思美泰的基础上加用茵栀黄治疗，能提高机体的细胞免疫和体液免疫功能，增强肝细胞的吞噬作用，减轻高胆酸血症对肝细胞的毒性作用，松弛胆道括约肌以促进胆汁排泄，降低血清胆红素水平，改善肝脏功能和妊娠结局。应佳微等[29]对孕晚期ICP患者在熊去氧胆酸和S腺苷蛋氨酸的基础上加用丹参川芎嗪注射液治疗，能清除氧自由基，抑制炎症和过氧化反应，保护肝细胞线粒体功能，降低血液黏度，改善肝脏微循环，1周后血清总胆汁酸(TBA)、肝酶和人绒毛膜促性腺激素(hCG)等生化指标，以及脐动脉血流S/D值和皮肤瘙痒评分均较治疗前明显改善，其改善的程度高于西药组。张小菜等[30]对ICP孕妇给予熊去氧胆酸联合甘草甜素片治疗，增强了皮质激素的抑制应激反应的作用，选择性抑制花生四烯酸代谢途径相关酶的活性，调节T淋巴细胞功能，减轻电解质代谢异常导致的假性醛固酮症状，有效抑制了机体的炎症应激反应，缓解临床症状和改善患肝功能。

四、小结

ICP的致病因素主要有免疫、遗传、性激素水平紊乱和病毒性肝炎等，对母儿的危害性较大，早期发现、早期诊断和有效治疗非常重要。目前临床上尚缺乏针对ICP治疗的特效药物，对于轻症患者在做好生活指导和加强监护即可；中重症患者采取产科干预联合药物治疗，多能缓解皮肤瘙痒和黄疸症状，改善肝功能和分娩结局。临床研究的重点在于探究ICP的遗传和免疫等致病因素，为靶向治疗提供依据，不断探索精准有效、安全可靠的治疗药物，中药制剂具有较好的前景。