子痫前期对子代心血管系统的影响

陈慧赟，韩冰，陈友国

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期特有疾病，发生于妊娠20 周后，以孕妇高血压和多器官功能受累，或胎盘、胎儿并发症为临床特征，严重威胁母婴健康，是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。其病因及发生机制复杂，由多种因素和多种机制相互交织、互相影响而致病，基本病理生理变化为孕妇妊娠期高血压所致的全身小血管痉挛和血管内皮受损，进而损害胎盘功能。20 世纪90 年代，David Baker博士提出了冠心病等心血管疾病的“成人疾病的胎儿起源（fetal origins of adult disease，FOAD）”假说，该假说认为不良宫内环境使胎儿在早期受到不利影响，使子代代谢及组织器官结构与功能发生程序性改变，在子代生长发育过程中演变为成人期疾病，随着研究的深入，该假说发展为“健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）”学说。PE 的不良宫内环境与胎盘功能异常密切相关，其过度激活的炎症免疫反应可能触发表观遗传修饰改变，造成多信号通路改变，引起子代心血管重塑，影响心脏负荷和血压调节，在生长发育过程中可发生心脏收缩和舒张功能障碍。PE 的病理生理机制可能影响子代心血管系统的结构和功能，增加未来患心血管疾病的风险。对PE 子代心血管系统结构和功能的研究有助于了解胎源性疾病，提高子代心血管健康，现对近年来国内外暴露于PE 不良宫内环境的子代心血管系统结构与功能的相关研究进行综述。

1 PE 的不良宫内环境致子代心血管疾病的可能发生机制

在众多PE 致子代心血管疾病的可能发生机制中，目前国内外学者广泛认同的是，PE 时胎盘的缺血、低氧状态能够诱发过度的氧化应激和炎症反应，产生过多的自由基和炎症因子，从而使自由基和抗氧化剂、促炎因子和抗炎因子之间的平衡被打破，激活肾素-血管紧张素系统、交感神经系统和一氧化氮等介导的信号通路，这些反应和信号通路相互作用，最终损害子代心血管系统。另外，研究者认为PE 患者妊娠期异常血压状态可能会诱发表观遗传修饰改变[1-2]，由于表观遗传学研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA 序列变化，可通过细胞分裂和增殖而稳定遗传。

表观遗传修饰包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 和基因印迹等，通过调节滋养细胞分化影响胚胎发育，其中DNA 甲基化是研究最为广泛的表观遗传学类型。DNA 甲基化是指在DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）的生化反应，CpG 是DNA 甲基化发生的主要位点。氧化应激可通过碱基缺失、碱基修饰或其他表观遗传修饰改变DNA 结构，从而影响DNMT 活性，改变DNA 甲基化水平。胎盘DNA 甲基化异常是与PE 相关的最重要的表观遗传因素[3]。TET 蛋白2 通过调节基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）启动子-233 CpG 和-712 CpG 位点上的去甲基化，调节滋养细胞侵袭，而在PE 患者中MMP-9 启动子在-233 CpG 位点的甲基化呈高水平[4]，导致子宫螺旋动脉滋养细胞侵袭障碍，从而使胎盘循环阻力增加，影响胎儿循环系统，正在发育的心肌发生结构和功能的多种变化，导致心脏重塑，引起子代发育过程中的心脏功能障碍。Ching 等[5]应用全基因组甲基化分析早发型PE 患者分娩的新生儿和正常孕妇分娩的新生儿的脐带血DNA，在早发型PE 子代脐带血中发现了显著的DNA 甲基化修饰，其中也包含了与脂质代谢和炎症相关的基因。对PE 在胎盘水平的表观遗传改变的研究有助于理解胎源性疾病的发生机制，以探索新的生物标志物和治疗靶点来早期改善PE 病理状态，提高母婴健康水平。

2 PE 的病理状态对子代血管系统的影响

2.1 影响子代血管生成PE 母体体内抗血管生成因子增加，可能通过胎盘-胎儿循环进入胎儿体内，导致胎儿血管生成能力下降。Yu 等[6]对255 例正常孕妇和患妊娠期高血压或PE 孕妇的子代进行定量分析真皮微血管发现，在出生时，患有妊娠期高血压或PE孕妇的子代皮肤微血管密度与正常孕妇的子代相似，但在出生后的3 个月中，前者的总微血管密度明显下降[（-9.9±18.7）%vs.（-17.7±16.4）%，P=0.002]，且子代微血管密度下降的程度与母体循环中抗血管生成因子水平成正比。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFLT-1）可能也参与妊娠期高血压疾病的发生和发展，VEGF 的减少和sFLT-1 的增加影响血管生成能力[7]。由此说明，暴露于PE 不良宫内环境的胎儿在出生后的早期，皮肤中部分微小血管可能会很快消失，血管生成潜能降低，在以后的成长过程中更易出现微血管稀疏，从而增加外周阻力和血压。微循环在脉管系统中起十分重要的作用，当血压改变时，微循环既能起到缓冲血压的作用，又能满足机体营养和代谢需要。微血管稀疏作为高血压的危险因素，也可能解释PE 子代在未来患心血管疾病的风险增加。

2.2 促进子代血管重构血管内皮细胞受损是PE的基本病理变化之一，其使扩血管物质（如一氧化氮和前列环素I2）合成减少，缩血管物质（如内皮素）合成增加，促进血管痉挛，增强全身炎症反应[8]，导致子代血管和组织暴露于过度氧化应激的不良环境中。有研究表明PE 子代表现出特殊的血管表型[9]，虽然具体机制尚不明确，但PE 子代表现出的内皮功能受损有助于研究者们对其发生机制的探索。内皮功能障碍是心血管疾病发展的早期阶段，血流介导性扩张（flow-mediation dilation，FMD）是有效反映内皮功能的非侵入性方法，Lazdam 等[10]的研究发现，与妊娠期无并发症孕妇分娩的早产子代相比，妊娠期高血压疾病患者的早产子代在成年期肱动脉FMD 减少30%，可见PE 子代脱离不良宫内环境生长发育至成年期仍表现出血管内皮损害。

脐带与胎儿血管系统有着相同的胚胎起源，皆来自于胚胎内外的中胚层，因此脐带血管常用于反映新生儿血管健康状况。早发型重度PE 子代新生儿中，总脐带面积、脐静脉面积和壁厚及静脉弹性蛋白含量均减少[11]，胶原和弹性蛋白的失衡可形成僵硬、扩张性差的血管，促进血管重构，损害血管发育。大动脉树中各动脉管壁弹性不同，在儿童和年轻人中，颈动脉通常比主动脉更硬[12]。Lazdam 等[10]以颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）反映亚临床动脉硬化程度，妊娠期高血压母亲的子代较血压正常孕妇的子代增厚的颈动脉IMT [（0.52±0.04）mm vs.（0.48±0.06）mm，P=0.013]是其动脉粥样硬化亚临床发展的可靠证据。也有研究结果显示妊娠期高血压患者子代在前青少年期（9～12 岁）时肱动脉FMD 及颈动脉脉搏波速度与对照组比较差异无统计学意义，但PE 或妊娠期高血压患者的子代收缩压比血压正常孕妇的子代分别高2.04 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，95%CI：1.33～2.76）和1.82 mmHg（95%CI：0.03～3.62），舒张压分别高1.10 mmHg（95%CI：0.47～1.73）和1.26 mmHg（95%CI：-0.32～2.85），子代升高的血压作为内皮功能障碍的危险因素，在未来也可能会导致不良的血管结果[13]。

3 PE 的病理状态对子代心脏结构和功能的影响

3.1 促进子代心肌重构PE 中子宫螺旋动脉重塑不足，胎盘循环阻力增加，心脏负荷的增加进一步导致室壁增厚，促进其子代的心肌重构，炎症反应和氧化应激等多种因子也可能共同参与心肌重构，导致其子代心脏形态、形状和质量发生改变。Armstrong 等[14]的小鼠模型表明，妊娠期高血压疾病小鼠子代的转录因子P300/Gata4/Gata6 表达增加，可能通过激活某种转录机制诱导心肌肥大，促进心肌重构。Youssef等[15]的临床研究中PE 患者的胎儿心脏更大，右心室形状更圆，心室肌肥厚。与妊娠期无合并症孕妇分娩的子代（对照组）相比，妊娠期高血压疾病患者和PE患者分娩的子代在成年早期（平均年龄17 岁）时相对室壁厚度增加，左心室舒张末期容积较低，左心室心肌质量指数与对照组比较差异无统计学意义，左心室结构符合同心性重构[16]。而中老年左心室同心性重构与冠心病、中风风险增加有关，鉴于同心性重构随着年龄的增长而加重，PE 子代的心肌重构可能随着年龄的增长和其他心血管疾病危险因素的暴露而进一步进展。

也有研究者认为子代心脏自主功能的改变与早产有关，而与妊娠期高血压疾病本身无关[17]。Youssef等[15]观察到的胎儿心肌重构也都在早产孕周，且是在宫内观察所得的结果，新生儿尚未分娩，是否早产仍未知。虽然许多针对早产儿的研究发现了早产儿左心室质量较足月新生儿增加、左心室壁较足月新生儿增厚等心肌重构的表现，但这些早产儿既包含了由无严重妊娠合并症的孕妇分娩的正常早产儿，也包含了暴露于PE 不良宫内环境的早产儿[17-18]，因此推测早产和PE 孕妇的不良宫内环境都有可能与心肌重构密切相关。Lewandowski 等[19]的一项针对早产儿在成年期心脏结构和功能的研究发现，早产与心肌重构有关，但与正常孕妇分娩的早产儿相比，PE孕妇分娩的早产儿的收缩期纵向峰值应变更低[（-13.8±2.2）%vs.（-15.2±3.4）%，P=0.02]，说明在校正早产这一因素后，PE 的不良宫内环境对子代心脏仍有不良影响。

3.2 影响子代心功能PE 的缺血缺氧状态使胎儿血液重新分布，供给重要脏器，脑血管扩张，增加的血流量返回上腔静脉进入右心房，右心室前负荷增加。右心室的血液泵入肺动脉后经动脉导管进入降主动脉，由于胎盘血管阻力增加，影响胎儿躯干及下肢血管阻力，右心室后负荷也增加，由于胎儿特殊的循环方式，右心功能在循环中起重要作用。同时，回流入右心房的血流较多地经卵圆孔进入左心房，致左心血流也增加。Yu 等[20]研究观察到PE 患者的胎儿在宫内的心功能受损，左心室舒张期应变率[（1.45±0.27）s-1vs.（1.89±0.31）s-1，P＜0.01]、右心室舒张期应变率[（1.73±0.34）s-1vs.（2.20±0.35）s-1，P＜0.01]、左心室收缩期应变率[（-17.61±4.46）%vs.（-22.08±5.06）%，P＜0.05]、右心室收缩期应变率[（-2.28±0.35）s-1vs.（-2.65±0.38）s-1，P＜0.05]与正常胎儿相比明显降低。心肌综合指数（myocardial performance index，MPI）是反映心脏收缩期和舒张期综合性心肌性能的指标，常用于评价心肌整体功能，又称Tei 指数，重复性好，测量简便，不受心率及心室几何形态影响，MPI 增加反映心脏功能的下降。多项研究观察结果中可见妊娠期高血压患者的胎儿左、右心室MPI 均升高[15,21-22]，且PE 患者的胎儿较妊娠期高血压患者的胎儿左、右心室MPI 显著升高[21]。由此可见，胎儿心功能损害的严重程度似乎还与母亲妊娠期高血压疾病的严重程度有关。Breatnach 等[23]发现足月新生儿在脱离母体的不良PE 宫内环境48 h 内，与正常对照组相比左心室射血分数（54%vs.61%，P＜0.01）、左心室整体纵向应变（-20%vs.-25%，P＜0.01）及左心室扭转（11°vs.16°，P=0.04）均降低，而右心室功能未表现出显著差异。另一项研究中则观察到PE 患者所分娩的新生儿在出生后48～72 h 左心室MPI[（0.37±0.0）vs.（0.26±0.01），P＜0.001]和右心室MPI[（0.29±0.08）vs.（0.26±0.07），P=0.035)]均较无妊娠期合并症孕妇分娩的新生儿显著升高[24]，反映了左、右心室功能均受损。新生儿右心室功能在既往研究中存在差异可能与母亲妊娠期高血压疾病的严重程度、治疗方式或出生孕周有关，有待大样本队列研究进一步探索。

4 结语与展望

目前已有的国内外研究从动物实验和临床试验两方面证实了PE 子代在经历宫内不良环境暴露后，从胎儿期起便有心肌和血管重构的表现，在脱离宫内不良环境后亚临床心功能损害可持续至成年期，这可能是未来心血管事件发生的重要因素。据《中国心血管健康与疾病报告2020》调查，我国心血管疾病负担持续增高，心血管疾病仍是我国城乡居民死亡的首位原因，为响应和贯彻“预防为主”的方针，对孕产妇PE 的预防和早期干预治疗以及对其子代心血管疾病的早期识别对提高子代生命健康水平至关重要，对曾暴露于PE 不良宫内环境的子代及时早期进行戒烟限酒、控制体质量和合理膳食等多方面的危险因素管理不可忽视。