防粘连材料在宫腔粘连中的应用

叶静轩，李咏

宫腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）是指子宫内膜基底层部分或全部受损后，宫腔或宫颈管的相互粘连。IUA 不仅会减少血液供应和血管生成，导致子宫内膜纤维化及萎缩的、无血管的纤维结缔组织形成[1-2]，还会减少胚胎着床面积，降低子宫内膜容受性[3]，最终引起不孕等影响女性生殖健康的疾病。IUA 的临床表现包括月经量减少、继发性闭经、周期性下腹痛、继发性不孕和复发性流产[4]，以及严重的产后并发症，如胎盘残留和产后出血[5]等。宫腔镜检查是诊断IUA 的金标准，目前治疗中重度IUA 的主要方法为宫腔镜下宫腔粘连分解术（transcervical resection of adhesion，TCRA）+术后应用防粘连材料+人工周期的综合治疗。手术能够分离粘连的宫腔、去除坏死组织、恢复宫腔正常结构和月经量[3]。防粘连材料能够阻隔创面在修复过程中彼此黏附，促进子宫内膜再生，降低IUA 复发率，改善生殖结局，以及提高患者生活质量。现就TCRA 术后常用防粘连材料进行综述。

1 机械屏障

常用的机械屏障有宫内节育器（intrauterine device，IUD）和球囊。术后放置IUD 能够发挥物理屏障作用，在子宫受损部位修复的最初阶段使创面保持分离，减少创面粘连的机会。但应用IUD 有以下缺点：①IUD 是含铜的金属结构，放置在宫腔后容易引发炎症反应，增加粘连形成的可能性；②IUD 面积过小，可能无法完全覆盖在受损组织表面预防粘连形成。所以利用IUD 作为介质，将其他生物材料运送到创面以达到预防效果并延长作用时间是未来研究的方向。球囊能够阻隔创面之间相互粘连，还能够引流宫腔内的血液及炎性渗出液，减少感染发生的概率，降低IUA 复发率。Yang 等[6]研究表明，TCRA 术后放置球囊28 d 后移除可显著降低IUA 的复发率，改善患者妊娠率及月经量。但长时间放置球囊可能会导致逆行感染或子宫内膜坏死，不利于创面修复；且球囊留置会引起患者不适及生活不便。尽管机械屏障能够预防术后IUA 的发生，但不良反应较多，复发率较高。有研究表明，术后放置IUD 或球囊1 周，取出后IUA 复发率仍高达30%[7]，故IUD 或球囊多用于轻度IUA。

2 羊膜

羊膜能够覆盖在宫腔受损部位，消除渗出液积聚的死区，调控子宫内膜上皮形态学和功能的恢复，起到防粘连的作用。此外，羊膜不表达人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），应用时不需要进行免疫抑制治疗。由于羊膜是分娩后废弃的材料，其使用不涉及伦理问题。Li 等[8]的研究纳入了100 例中重度IUA 患者，其中52 例使用新鲜羊膜，48 例使用壳聚糖，术后3 个月宫腔镜二次探查发现，羊膜组较壳聚糖组IUA 复发率更低，患者月经量也显著改善。目前常用的羊膜有新鲜羊膜和冻干羊膜，新鲜羊膜制作过程较繁琐，运输过程中容易有传播传染病的风险；冻干羊膜更便于运输和储存，长时间置于常温下也不会变质，较新鲜羊膜更易处理和应用。Chen等[9]发现脱细胞冻干羊膜能够通过降低促纤维化因子结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表达及提高抗纤维化因子基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的表达来预防大鼠子宫内膜纤维化，降低IUA 的复发率。目前关于羊膜移植主要的问题是尚无大量数据能够证实羊膜可以改善生殖结局，由于随访时间短，不能证明羊膜移植的长期疗效，对于其临床意义，还需更进一步的考证，以确保其安全性和有效性。

3 防粘连膜（Interceed）

Interceed 是一种由氧化再生纤维素精制而成的编织物，具有生物相容性，可吸收且无菌，其作为物理屏障，能根据创面大小进行切割，覆盖于创面，阻止纤维蛋白的运输，抑制促纤维化因子转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达，防止粘连的发生。Interceed 置于创面上可被人体吸收，故不会产生感染风险。Cai 等[10]比较了单独使用IUD 及IUD 联合Interceed 对IUA 患者的疗效，发现Interceed 能够显著降低术后IUA 复发率，减少所需手术次数，患者受孕时间明显缩短，妊娠率也显著提高。但是，Interceed 的使用还存在一些问题：①Interceed 使用时是否需要模具支持还需进一步研究；②应用Interceed 预防IUA 的报道较少，且无长期评估妊娠率、活产率及Interceed 不良反应的研究。将Interceed 广泛应用于IUA 还需要大量临床数据的支持，且应用时要做到个体化。

4 透明质酸钠凝胶（hyaluronic acid gel）

透明质酸是一种天然亲水性多糖，广泛存在于胎盘、羊水和皮肤等组织中，基于其生物相容性和水结合能力，研究人员制备了透明质酸钠凝胶[11]。其属于生物胶类材料，具有良好的可吸收性、组织相容性和抗炎作用，能够促进创面愈合和血管再生；此外，还具有膨胀特性，能够持续隔离术后宫腔创面，临床上常被用于防止术后粘连的复发[12]。但天然的透明质酸钠凝胶具有流动性大、体内半衰期短的缺点，难以取得更好的临床效果。交联透明质酸钠凝胶采用交联技术，黏度高，可以稳定地停留在宫腔，降解时间延长至7～14 d，损伤后子宫内膜关键期为5～7 d，凝胶可以在这期间对内膜进行有效地修复[13]。Can 等[13]评估了20 例IUA 患者（观察组）放置透明质酸钠凝胶后的疗效，与28 例未处理的患者相比，观察组IUA 复发率显著降低（0 vs.21.43%，P=0.007），且无明显妇科及产科并发症。但该研究存在明显的局限性，如样本量较小，不是双盲研究，未将生育能力和生殖结局作为研究的主要结果进行评估。Pabuçcu等[14]将72 例IUA 患者随机分为IUD 组（20 例）、IUD+透明质酸钠凝胶组（31 例）和透明质酸钠凝胶组（21 例），3 个月后行宫腔镜二次探查发现，IUD+透明质酸钠凝胶组子宫内膜厚度明显增加，可达7.5 mm（P＜0.01），但3 组间美国生育协会（American Fertility Association,AFS）IUA 评分量表分值及术后妊娠率差异无统计学意义（均P＞0.05）。子宫内膜厚度和腺体数量可作为评价子宫内膜容受性的指标，而子宫内膜容受性又与妊娠率息息相关，交联透明质酸钠凝胶能够改善患者子宫内膜容受性，从而提高患者妊娠率及胚胎着床率[15]。

总之，透明质酸钠凝胶在IUA 的应用前景较好，目前需要解决的问题是，透明质酸钠凝胶为流体，对子宫内膜附着能力较弱，无法单独注入宫腔，应用时可能会随着月经血等排出体外，导致预防效果的下降，未来应该将其负载于其他装置上以达到更好的预防IUA 的疗效。

5 干细胞

干细胞又称未分化细胞，种类繁多，具有自我更新和多系分化的能力，可以用来治疗退行性疾病。干细胞能够为组织提供营养支持，减轻受损部位的纤维化程度，增加腺体数量，刺激血管生成，还能够提高子宫内膜的厚度，更好地帮助组织重建[16]。

5.1 骨髓来源干细胞（bone marrow-derived stem cells，BMDSCs）目前BMDSCs 在临床上最常应用，自体移植时不存在免疫排斥。Yao 等[17]对IUA 家兔应用BMDSCs 及其外泌体后，家兔子宫内膜得到修复，纤维化被抑制，促纤维化因子TGF-β1、Smad3表达降低，子宫内膜再生标志物波形蛋白表达增加。通过对小鼠进行实验，Salama 等[1]发现BMDSCs 可以上调抗炎因子白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和碱性成纤维细胞生长因子β（basic fibroblast growth factor-β，bFGF-β），下调促炎因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），这也有助于子宫内膜的修复。BMDSCs 在治疗IUA 方面有较好的应用前景，可以改善子宫内膜纤维化程度，增加子宫内膜厚度及容受性，但应用BMDSCs 时有潜在感染风险、收集时对患者造成损伤而引起不必要的疼痛和BMDSCs 数量有限，且临床上数据较少，未来研究应多集中于BMDSCs 的临床应用。

5.2 脂肪间充质干细胞（adipose mesenchymal stem cells，AMSCs）AMSCs 在细胞表型及分化能力上与BMDSCs 相似，但来源更广，AMSCs 含有大量细胞外基质成分，并具有较低的免疫原性。Han等[18]研究发现，AMSCs 可以促进IUA 大鼠子宫内膜组织的修复，增加子宫内膜组织血管生成。这与Zhao等[19]研究结果一致，AMSCs 还能够增加子宫腺体数量，提高子宫内膜容受性，使大鼠妊娠率明显增加；AMSCs 组IUA 大鼠胚胎种植率显著高于未处理组IUA 大鼠，且AMSCs 组抗炎因子整合素β3、VEGF表达明显增加。但AMSCs 相关研究数据少，收集时有创操作给患者造成疼痛，临床上应用较少。

5.3 人脐带间充质干细胞（human umbilicalcord mesenchymal stem cells，hUCMSCs）hUCMSCs从胎儿脐带获得，收集时不引起侵袭性的损伤，且脐带通常在胎儿出生后被丢弃，所以使用hUCMSCs 时不涉及伦理问题；由于缺乏主要组织相容性复合体Ⅱ类（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）和其他共刺激分子，hUCMSCs 无致瘤性，对比BMDSCs，其免疫原性更低[16]。研究表明hUCMSCs 能够减少子宫内膜纤维化面积，并降低多种促炎因子（如TNF-α、γ 干扰素和IL-2 等）的表达[20]。Cao 等[21]研究发现，26 例IUA 患者经过hUCMSCs 治疗后，10例成功妊娠，其中8 例活产且无产科相关并发症，20例宫腔都得到了不同程度的修复。一项动物实验表明，应用hUCMSCs 可以使IUA 大鼠中人类核抗原（HuNu）、波形蛋白表达增加，从而促进干细胞归巢，其机制可能是激活Hippo/TAZ 通路，刺激基质细胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）/趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）轴修复受损的内膜[22]。汪沙等[23]将hUCMSCs用于IUA 大鼠，发现hUCMSCs 可以成功在子宫内膜受损部位存活并定植，细胞增殖标志物Ki-67 和上皮修复标志物细胞角蛋白表达增加。hUCMSCs 对IUA的疗效已经在动物实验中得到了证实，与BMDSCs相比，其具有更高的增殖分化和自我更新能力，且收集时对患者无损伤，但hUCMSCs 来自脐带，只能在胎儿出生时收集1 次，这是其最突出的缺点。

5.4 月经血来源干细胞（menstrual blood-derived stem cells，MenSCs）MenSCs 约每28 d 便有大量来源，收集时无创，不涉及伦理问题。其可以通过下调纤维化相关因子α 平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和Ⅰ型胶原促进子宫内膜间质细胞的增殖[16]。MHC-Ⅱ在MenSCs 中表达较弱，应用MenSCs 后大多不产生免疫排斥[24]。Ma 等[25]研究将MenSCs 用于12 例重度IUA 患者，随访后发现患者月经量增加，经期延长，妊娠率达42%（4 例辅助生殖助孕及1 例自然妊娠）。但该研究样本量小、未设立对照组、没有严格控制变量，MenSCs 在IUA 患者的临床疗效还需要进一步确定。Chang 等[26]评估了MenSCs 在IUA 大鼠中的毒性和致瘤性，发现所有大鼠均无明显的不良反应及并发症。综上，MenSCs 收集时不会给患者造成疼痛，且更容易获得，使用时成本较低，有更好的临床应用潜能，未来应该多关注其预防IUA 的机制以及生物安全性的评价。

此外，还有其他干细胞，如人羊膜间充质干细胞、子宫源性间充质干细胞，这些干细胞在动物实验方面的数据也较少，其在IUA 治疗方面的疗效有待继续研究。干细胞缺点主要是存活率较低，诱导分化较为困难，临床应用不广泛且存在致瘤性，而且干细胞价格昂贵，多数患者无法负担。干细胞治疗IUA多停留在动物实验方面，大多数治疗机制还未彻底明确，应用时多为宫内注射，但子宫是一个中空的器官，无法为干细胞提供环境支持，使得干细胞无法定植在子宫充分发挥其效应，同时宫腔内由于子宫内膜纤维化可能导致子宫内部结构改变阻碍干细胞的植入，干细胞与胶原支架合用似乎会有更好的效果，胶原支架可以为干细胞提供物理支持和微环境，未来干细胞的有效给药途径是其发挥作用的关键。

6 新型支架

Huang 等[27]发明了一种新型的宫形支架，这种支架以硅橡胶为原料，有良好的化学稳定性且无毒害，由于符合宫腔形状，不会压迫子宫内膜，能够有效分离宫腔内的粘连，有利于子宫内膜的再生，在支架下方的凹槽有利于月经血的排出，从而减轻了患者宫腔感染的概率；应用在IUA 的黑山羊体内后，发现黑山羊无明显的阴道出血和感染，3 个月后取出支架，黑山羊成功受孕，证实了这种支架的有效性。Chiu 等[28]在17 例IUA 患者宫腔内放置硅胶质地的马勒科特导管，7 d 后取出，随访3 年后发现10 例通过辅助生殖成功受孕，8 例活产，2 例仍处于妊娠状态。可以看出，硅胶质地的新型支架能够减少患者的不适感，是否可以用新型支架搭载Interceed、干细胞等防粘连材料预防IUA 的发生是可以思考的一个方向。

7 结语与展望

IUA 是国内外普遍存在的疾病，轻度IUA 患者单独应用IUD 或球囊疗效较好，但在中重度IUA 患者中，各种防粘连材料均未能显著改善临床症状和妊娠率，大多数医生倾向于在手术治疗的基础上采取综合治疗。目前IUA 的治疗重在预防，要尽量减少宫腔操作的次数，减少对子宫内膜的创伤。防粘连材料的应用在预防中重度IUA 时越来越重要，但还需要大量临床数据检验其安全性和有效性，确保患者在接受治疗后无毒副作用，且长期预后良好，患者妊娠率提高。对于Interceed、透明质酸钠凝胶和干细胞，还应该考虑其搭载支架能否取得更好的疗效，相关作用机制也需要进一步研究，明确机制可以为预防IUA 的发生奠定基础。因此，对于IUA 的治疗和防粘连材料的应用还任重道远。