针灸调控神经可塑性作用机制初探

姚路路,杜 鑫,付渊博,张 帆,张 涛,黄 凤,李 彬,刘桂林

(1.首都医科大学附属北京中医医院 针灸神经调控北京市重点实验室，北京100010；2.首都医科大学，北京 100053)

针灸作为中风后康复训练的治疗方法之一，对人体脏腑功能有双向良性的调节作用，可有效促进患者神经功能康复。针灸康复疗法与现代康复手段相结合，成为我国康复医学发展特有的优势。神经可塑性被认为是针灸发挥作用的机制之一，针灸可在多个水平调控神经可塑性。神经可塑性是指神经系统适应内外环境并根据经验调整其结构和功能的能力。在生理状态下，这一过程与大脑发育、学习和记忆有关。在病理状态下，则参与脑损伤的修复[1]。神经可塑性发生在多个水平上，从突触传递效能，神经发生和突触再生，到整体神经环路、脑网络结构和功能的调整。目前常用的神经调控技术包括脑深部电刺激、迷走神经刺激和经颅磁刺激等[2]，但有手术风险，经济负担较高，且定位精准度、刺激靶点和刺激参数等难以掌握。近年来大量基础及临床研究表明[3]，针灸可调控神经可塑性，能够改善神经功能。笔者以近年来针灸调控神经可塑性的相关文献为基础，对其进行初步探讨，具体阐释如下。

1 针灸改善突触传递效能

突触是直接参与神经系统内信息整合和传递的结构，突触可塑性是调控神经功能的基础。影响突触效能的因素包括突触形态和突触反应，相关的神经递质、受体和突触可塑性相关蛋白参与此过程[4]。

1.1 针灸与突触形态

突触结构参数，如突触界面类型、界面曲率、突触间隙宽度、突触活性区长度及突触后致密区厚度等是影响突触传递的重要因素[5]。树突棘是神经元树突上的棘状突起，是形成突触的关键部位，接受生物信号并将其传入胞体，其形态与功能密切相关。

突触对缺血损伤十分敏感，海马内树突棘脱失，突触间隙增宽，突触膜面积缩小，可能是导致脑缺血后认知功能障碍的重要原因，慢性缺血也被认为是痴呆的发病机制之一[6]。

针灸能够保护卒中后神经突触的超微结构，可减少树突棘密度的降低，增大突触前后膜面积，增加突触后致密区厚度[7]。Xia等[8]研究发现，普通针刺和电针均可增加海马区神经突触的膜曲率，减少突触间隙宽度，改善大鼠的学习和认知功能。Kan等[9]研究表明针灸可减弱突触超微结构退化，增加树突棘和轴突纤维的数量和长度，减轻阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)模型小鼠学习和记忆功能的损伤，恢复小鼠的学习能力。以上研究表明，针灸可通过重塑突触结构达到保护和改善神经功能的作用。

1.2 针灸与突触反应

神经递质和特定受体是生物信号及电活动形成的基础，针灸可通过调节递质释放效率及受体数量影响突触效能。

长时程增强(Long-term potentiation，LTP)被认为是介导神经可塑性的重要机制，Tang等[10]证实针刺可调节AMPA受体的胞吐过程，增加AMPA受体的合成并插入突触膜，促进NMDA受体依赖性的LTP，改善认知功能障碍。另有研究证明[11]针灸可促进帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)小鼠的黑质纹状体系统释放多巴胺，调节酪氨酸羟化酶阳性神经元表达，从而改善运动功能。Rui等[12]应用高频电针治疗PD模型小鼠，结果显示突触前多巴胺转运体的表达增加，突触后多巴胺受体D2R受到抑制，提示电针可同时作用于突触前膜和突触后膜，调节多巴胺的信号传递。电针还可通过增加黑质中P物质含量促进突触释放多巴胺，并降低突触间隙γ-氨基丁酸(GABA)水平，改善PD模型小鼠运动症状[13]。另一项研究发现针灸改善PD小鼠运动功能可能与增加多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的水平有关[14]。

电针治疗脊髓损伤大鼠可降低NMDA受体的亚单位NR1和NR2表达，避免谷氨酸过度刺激NMDA受体导致胞内钙超载而引起细胞死亡，从而减少脊髓损伤，促进脊髓功能恢复[15]，表明电针可用于早期脊髓损伤的治疗。一项研究表明电针通过介导脊髓NMDA受体亚单位NR2B的下调，可治疗慢性内脏痛觉过敏[16]。另一项研究则表明电针可上调脊髓背根节GABA受体的表达，显著提高痛觉过敏模型大鼠急性期和慢性期的机械痛阈[17]。以上两项研究表明针灸镇痛的作用机制与非甾体抗炎药不同。针灸可降低高血压大鼠β1-肾上腺素能受体(β1-adrenoceptor，β1-AR)的表达，提高β2-AR的表达，抑制肾上腺素、去甲肾上腺素和肾素水平的升高而发挥降压作用，提示针灸可能通过降低交感神经活性调节自主神经系统的平衡[18]，同时说明针灸对β-AR具有双向调节作用。

1.3 针灸与突触可塑性相关蛋白

突触可塑性相关蛋白指可调节突触结构与功能的蛋白质，其表达的强度与轴突生长、突触重塑的状态相一致。针灸通过作用于突触可塑性相关蛋白，影响突触形态和突触反应，调节突触传递效能。

洪苗苗等[19]研究发现，电针治疗AD模型小鼠可促进突触后致密蛋白-95、突触素表达，且治疗时间越早症状改善越明显，提示电针对AD的改善程度与治疗时机相关。韩清等[20]通过实验证实电针能有效提高脑缺血再灌注大鼠突触素、生长相关蛋白-43表达，提高卒中大鼠患肢抓取能力。电针还能促进卒中后抑郁模型大鼠前额叶和海马区环磷腺苷反应元件结合蛋白的表达，上调脑源性神经营养因子(BDNF)水平，调节突触存活和分化，改善大鼠的抑郁行为[21]。曹香玲等[22]研究表明电针可增加大脑中动脉闭塞大鼠梗死对侧大脑皮质微管相关蛋白的表达，提高微管相关蛋白2的活性，稳定微管结构，避免轴突皱缩，从而改善大鼠的运动功能。张晨骥等[23]提出，针灸可通过作用于神经连接蛋白-3，调节神经元兴奋性突触与抑制性突触的数量与比例，影响海马区神经突触的可塑性，改善小鼠学习记忆能力，但调节突触数量的具体机制仍有待进一步研究。

2 针灸促进神经发生和突触再生

神经发生指神经干细胞被激活后发生增殖，迁移到病损部位并分化为成熟神经细胞的过程[24]。新生的神经细胞分化为功能性神经元，形成新的突触，促进神经功能恢复[25]。脑和脊髓损伤后，受损区缺氧和水肿，充满各种炎性因子，抑制了神经发生。针刺通过上调碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和BDNF等的表达，提供有利于神经发生和突触再生的微环境[26]。

电针百会、大椎穴治疗局灶性脑缺血大鼠，可促进侧脑室的脑室下区(SVZ)和海马齿状回颗粒下层(SGZ)神经干细胞的增殖，诱导神经发生[27]。Luo等[28]报道称针刺水沟可促进5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)阳性细胞和神经元特异性核蛋白(NeuN)阳性细胞表达，在损伤区域增加更为明显，表明针灸除促进神经干细胞增殖外，还有利于神经干细胞的迁移和分化。

电针督脉联合干细胞移植治疗脊髓损伤大鼠，可促进移植的神经干细胞增殖并分化为特定的神经元，在损伤区形成神经桥接重新连接两个断端的脊髓神经，修复突触传递的中断[29]。Yang等[30]研究发现电针可促进移植的骨髓间充质干细胞分化为少突胶质细胞，在脱髓鞘部位形成新的髓鞘包绕轴突，有助于轴突的再生，促使损伤部位的皮质脊髓束延长。

3 针灸调控神经环路和脑网络

神经环路是大脑中普遍存在的结构，不同性质和功能的神经元通过突触连接而构成不同的环路。各个脑功能区相互连接，形成结构复杂的脑网络。重塑神经环路和脑网络，可能为针灸促进神经功能恢复的机制之一。

3.1 针灸调控神经环路

多巴胺能神经凋亡诱导的基底节与丘脑之间神经环路的功能障碍是PD发生和发展的重要机制，Lee等[31]研究发现电针可调节基底神经节向丘脑的输出，恢复多巴胺能神经环路的稳态，改善PD大鼠的运动障碍。另有研究借助功能磁共振成像发现[32]，以震颤为代表的运动障碍可能与基底节-丘脑环路受损后的小脑-丘脑-皮质(CTC)代偿环路活动异常相关，针刺可调节CTC环路，改善PD患者的运动功能和日常活动能力。对胃肠功能影响的研究，Yu等[33]发现针刺足三里穴可通过调节孤束核-迷走神经背核-迷走神经环路促进胃肠运动，而针刺关元穴可通过调节孤束核-延髓头端腹外侧区-交感神经环路抑制胃肠运动。王浩等[34]发现，电针胃俞募穴通过中央杏仁核-下丘脑室旁核环路，调整胃肠功能。

Napadow等[35]研究显示，针刺曲池穴、少海穴能降低壳核的活动，抑制纹状体-丘脑-皮层环路的激活发挥止痒作用，减轻慢性瘙痒患者症状，而抗组胺药组和安慰针组均未发生上述改变。提示针灸止痒通过调控瘙痒相关神经环路发挥作用，与抗组胺药物不同。

3.2 针灸调控脑区功能及连接度

持续的疼痛导致默认模式网络(Default Mode Network，DNM)与岛叶间的连接异常。相关研究表明针刺可改变边缘系统网络的连接程度，修复DMN与岛叶间的功能连接，整合相关脑区功能发挥镇痛作用[36]。陈慧昀等[37]通过静息态磁共振研究发现，针灸可降低情绪脑功能区和视觉相关皮质的低频振幅，调节过度的代偿反应，改善患者的抑郁症状。卒中后患侧大脑半球兴奋性降低，对健侧半球的抑制减弱，导致未受累半球对受累半球的抑制增强，使得脑梗死患者受损的神经功能难以恢复。Chen等[38]研究发现针刺外关可以增加双侧感觉运动网络的协作，杜钟名等[39]研究表明针刺可增强脑梗死患者感觉运动网络内功能连接强度，恢复半球间相互作用的平衡。

4 小结

针灸疗法简便、易于操作，具有疏通经络、调畅气机和运行气血的作用，使人体气血阴阳恢复平衡而治疗疾病。针灸作为一种非侵入性神经调控技术，可用于治疗各种疾病，特别是脑疾病的防治。本研究通过对针灸调控神经可塑性作用机制进行初步探讨，发现针灸治疗可在多水平、多个方面发挥作用，在微观层面通过作用于突触可塑性相关蛋白参与突触结构重塑，并调节相关神经递质、受体，改变突触传递效能；通过激活休眠的神经干细胞，促进神经发生和突触再生，桥接中断的神经连接，重建受损的神经环路。在整体功能上调节神经环路和脑网络，恢复神经系统稳态。但由于针灸操作的多样性以及中医辨证论治的特点，使得针灸的可重复性受到限制。针刺手法、强度、深度及时间等是影响针灸作用的重要因素，改变刺激手法会产生不同的神经调控效应。因此探讨最佳的针刺刺激参数，有助于建立统一的操作标准。最新研究表明[40]针刺足三里可激活迷走神经-肾上腺抗炎通路，而针刺天枢不能激活该通路。提示神经纤维束的特异性分布可能是穴位相对特异性作用的神经解剖学基础。研究针灸穴位的神经解剖学基础，将有助于揭示针灸的作用机制。目前许多关于针灸调控神经可塑性的研究尚处于动物实验阶段，今后应积极开展相关的临床应用研究，通过借助影像技术、分子生物技术和电生理技术等进一步阐释针灸调控神经可塑性作用机制。针灸调控神经可塑性作用机制的进一步阐明，可完善针灸作用机制理论体系，为针灸在临床的广泛应用提供证据支持。