胃肠黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床病理分析

金笛 桑占发

（解放军第79集团军医院病理科，辽宁 辽阳 111000）

胃肠淋巴瘤是临床中最常见的淋巴瘤之一，多见于中老年人群，近年逐渐出现在年轻病例中。据报道，该病的发病率无明显性别倾向，男性与女性发病率比例为3∶1，多见于胃，主要集中在胃窦区及远端胃体，其次为小肠，回盲部等。有数据证实，0.5%～8%的胃肠道恶性肿瘤为胃肠黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，且MALT的发病率逐年升高，会使患者出现恶心、反酸以及腹胀等临床症状[1]。另外，MALT淋巴瘤与胃肠组织炎性疾病、溃疡以及癌肿相比，具有相似的临床症状、内镜以及X线检查表现，所以确诊及治疗的难度较大，对患者疾病治疗效果造成不利影响[2-3]。为此，本研究回顾分析了30例MALT淋巴瘤患者的临床资料及临床病理检查结果，希望通过总结病理特征提高疾病诊断的准确性。

1 资料与方法

本研究选取的MALT淋巴瘤患者30例皆为我院在2010年5月至2014年10月收治，其中27例为手术切除标本，3例为活检标本，本研究已获医学伦理委员会审批。回顾分析其临床资料，患者临床症状及检验结果与Dawson诊断标准相符[4-5]。所有患者均不存在肿大的肝脏及脾脏；具有正常白细胞分类及计数；无肿大纵膈淋巴；无病理性浅表肿大淋巴结；除了胃肠道黏膜组织之外，无肿块分布于其他组织[6]。使用福尔马林（浓度10%）固定活检标本及手术切片标本，对切片予以脱水石蜡包埋，并实施HE染色处理。将S-P免疫组化标记法应用于16例患者标本中，并在研究中应用购自于迈新公司的S-P，抗体CD3及CD20试剂盒，除此之外随访其中13例患者。

2 结果

2.1 基础资料 30例MALT淋巴瘤患者中有18例为男性，12例为女性，比例为3∶2；年龄最高者78岁，年龄最低者7岁，平均为（41.60±2.50）岁；平均发病时间为（19.50±2.50）个月；主要临床症状为腹部包块及消化道不适，其中20例存在腹痛，9例存在腹部可触及包块，5例黑便且呕血，3例发热，嗳气、反酸以及腹泻仅出现于少数患者中。在胃淋巴瘤13例患者中HP检测为阳性者有12例。分析以上患者临床诊断资料发现，诊断为淋巴瘤者1例，腺瘤、胃溃疡以及平滑肌肉瘤者各1例，胃肠腺癌者16例。

2.2 病理结果分析

2.2.1 病变位置 有13例患者的肿瘤于胃部原发，概率为43.33%，其中胃窦部原发8例，胃体原发4例，贲门原发1例；另外17例患者疾病原发于肠道，概率为56.67%，其中结肠及直肠各为1例，3例为空肠，8例为回肠，4例为回肠部及盲肠。

2.2.2 疾病分型 对疾病类型予以大体区分，可划分为以下3类，即弥漫型、溃疡型以及息肉型。弥漫型表现为浸润性肥厚出现于胃壁组织，且具有粗大的黏膜褶皱及不平滑的结节或颗粒状表面，糜烂可能合并出现，有增厚的黏膜及黏膜下层出现于切面中，瘤体呈灰白色具有光泽性，浸润分割或破坏了肌层组织，累及浆膜下层[7]；溃疡型以多发或大且深的溃疡为主要表现，其上具有凹凸不平的表面，于触碰溃疡后出血，并以围堤状为主[8]；息肉型肿块多具有局限性，且出现于胃黏膜下部，突起向胃腔内侧，糜烂或溃疡可能出现于肿块表面，皱襞巨大或表现为放射状。在30例患者中18例为息肉型，其中1例为多发息肉；8例为溃疡型，1例为多发性溃疡；剩下4例为浸润型。测量肿块直径为1.4～16.8 cm。

2.2.3 组织学结果 MALT淋巴瘤为30例患者确诊疾病，8例为低度恶性，具有小或中等的肿瘤细胞，存在不规则、致密深染的细胞核形，具有少量或中等含量细胞质液，与小裂细胞形态相似；具有清晰细胞界限、淡染胞质、呈现单核样边缘区结果的为部分标本[9]；与小淋巴细胞相近的为部分标本；浆细胞分化出现于部分标本。另外22例患者淋巴瘤为高度恶性，与浆母细胞及中心母细胞形态相似，合并低恶性MALT淋巴瘤表现者有6例。黏膜腺体或上皮受到瘤细胞浸润，无完整腺腔结构，部分腺体及黏膜表面上皮残留发展成的淋巴上皮样病变仅出现于部分区域[10]。淋巴滤泡出现于5例患者中，且滤泡受到瘤细胞浸润，不同标本浸润程度存在区别，有滤泡残留或肿瘤表现，有嗜酸性白细胞、免疫母细胞、嗜中性白细胞以及浆细胞浸润于滤泡间[11]。同时腺体间肌层、黏膜下层以及固有层受到肿瘤细胞浸润，平滑肌受到肿瘤的侵犯后不断发展为绣毯样或波浪形[12]。肌层受到侵袭的患者有9例，胃肠壁全层受到侵袭的患者有14例，转移至淋巴结的有8例（浸润型及溃疡型各1例，6例息肉型），血管壁受到侵犯的为10例。

2.2.4 免疫组化染色分析 将免疫组化染色应用于16例患者标本中，CD20（+）及CD3（-）出现于15例患者中，并能够对B淋巴细胞的来源起到提示作用。

3 讨 论

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤于20世纪80年代由国外学者提出，随着分子生物学、免疫学及临床病理知识的进步使得人们逐渐深入研究MALT淋巴瘤[13]。有学者经研究证实，HP感染与该疾病的发病率存在密切的联系，且随着病情的发展，会使疾病由低度恶性向高度恶性转变[14]。MALT淋巴瘤多累及胃肠道，与患者年龄不存在相关性。该病在发病初期无明显临床表现，病情隐匿而无特异性，部分患者可能出现腹部不适、伴疼痛、食欲缺乏、体质量下降、少数患者可能出现呕血、便血等，如淋巴瘤发生部位在胃肠黏膜处淋巴组织，行上消化道造影检查可见病灶处有息肉、结节、溃疡及肿瘤浸润情况，黏膜可出现粗大增厚、鹅卵石样充盈缺损，肠体巨大或出现多发盒影，胃壁表面略有僵硬增厚，程度不一。直接DR筛查胃部较难与胃癌、溃疡等疾病相鉴别，X线下淋巴瘤与原发性胃癌占位病变难以鉴别。但MALT淋巴瘤具有皱裂粗大而无胃腔狭窄，患者胃壁尽管蠕动缓慢但仍可察觉，淋巴瘤引起的胃溃疡，溃疡面多不规则，且溃疡病灶多，波及面较单一溃疡大许多等特点。在纤维胃镜下MALT淋巴瘤表现不一，没有特定的表现形式，因此，临床可能出现漏诊情况。胃肠MALT淋巴瘤低度恶性时镜下可见浅溃疡、红色斑块、息肉样改变、胃黏膜可见结节状；高度恶化的淋巴瘤则可见粗大的黏膜皱襞、浸润性肿块、结节/息肉样改变、广泛溃疡，部分患者可观察到火山口样溃疡。单纯依靠内镜检查较难与原发胃癌、胃平滑肌瘤、其他转移性肿瘤、巨大肥厚性、增生性胃炎以及原发溃疡相鉴别。因为该疾病体征及临床症状与部分胃肠道疾病相似，因此在临床中具有较高的漏诊率以及误诊率，确诊主要依据为病理诊断[15]。MALT淋巴瘤的病理检查多提示隆起型或溃疡型肿块，少数患者出现弥漫性浸润。组织切片表明呈灰白色，鱼肉样或实性改变，较少出现出血或坏死改变，但多可累及到周围淋巴组织。淋巴瘤病理切片镜下有以下共同特点：①淋巴瘤细胞多为中心细胞样细胞，起自滤泡边缘处，细胞大小均匀，均为中等细胞，外形类似淋巴滤泡中心细胞，细胞核致密而深染，与小裂细胞雷同。表层的中心细胞样细胞常表现为浆细胞分化。②淋巴上皮损害：淋巴瘤细胞可浸润至腺体上皮组织周围淋巴结区域，该反应性增生不会对腺上皮进行毁坏，但会形成特异性的淋巴结上皮损伤改变。③返家现象：MALT淋巴瘤瘤体组织本身对上皮具有一定亲和性，该瘤细胞入血后，绝大多数不在外周血液循环逗留，多数会重新返回到黏膜区域，这一特征也被称为返家特征，淋巴瘤细胞可从一处黏膜转移到另一处黏膜，但不在外周组织中游走转移。相关分析指出，这一特征是受此类淋巴细胞亚群表达的一种返家受体影响，该受体可以与毛细血管内皮细胞中某一特异性配体相结合，并保持长时间不分散。④合并自身免疫系统疾病。如桥本甲状腺炎、涎腺炎，因自身免疫系统疾病临床症状明显，且理化检查更易确诊，容易将注意力放在免疫疾病本身，而忽略了胃淋巴瘤的诊断。⑤缓慢生长。因MALT淋巴瘤发病位置多局限于胃黏膜组织，且只有进展到后期才逐渐出现扩散，所以，其手术治疗后预后较好。相关研究指出，合理恰当的局灶切除可从根本上治愈本病。但部分胃淋巴瘤进展后期出现高恶性时，多存在于胃壁深处组织且具有多发局灶性特征，所以在镜下取病理组织时应尽可能多次、多处钳取，取材要有一定深度，不宜过浅，必要时应予以黏膜下切取，这样可提高诊断准确度。因胃淋巴瘤病变位于深处，多伴有幽门螺旋杆菌感染，因此单一活检提示阴性，并不能完全除外诊断，应结合临床症状及其他理化检查综合判断，必要时再次复查。胃淋巴瘤的病理组织学特点为：淋巴瘤细胞滤泡边缘区域可见CCL肿瘤细胞的增殖；瘤细胞浸润腺上皮后出现淋巴上皮样改变；肿瘤性滤泡与反应性淋巴滤泡二者可并存；CCL肿瘤细胞可见浆细胞分化。尽管临床上CCL型最常见，但实践工作时淋巴瘤细胞的形态表现仍呈多样性，常见类型包括中心细胞样、小淋巴细胞样、单核细胞样、中心母细胞样等，上述不同形态的细胞可能以单一形态为主存在，也可见于多种表现形态在同一病例的情况。在进行临床诊断时，如病例具有上述典型病理特征或表现，确诊起来比较容易，但仍存在一部分边缘病例需要特别注意，如低恶向高恶转化中的患者，部分特征性组织学表现如LEL和FC均表现不典型甚至特征消失，从而缺乏可将MALT淋巴瘤同其他高度恶性淋巴瘤区分开来的可能依据。此时则借助于多部位精细取材、结合细胞形态和免疫表型帮助诊断，当然也依赖临床医师对于本病丰富理论知识及实践经验的掌握。

将MALT淋巴瘤鉴别区分于黏膜慢性炎症、B大细胞性淋巴瘤以及未分化癌极为重要。其中鉴别于慢性炎症的难度较高，炎症通常无异型细胞且具有多样化细胞成分，具有完整结构且明暗不同的淋巴滤泡[16]；若MALT淋巴瘤高度恶性患者中有低度恶性成分存在，那么与B大细胞淋巴瘤区分较为简单，若没有可在鉴别诊断中检测c-myc癌基因及Bc1-2蛋白[17]；明显异型或形态不一细胞常出现于未分化癌患者中，其中瘤巨细胞较为多见，且逐渐向片块状或索状发展，细胞间排列方式呈现镶嵌形，同时巢状染色表现于网状纤维中，CK（+）及LCA（-）多出现于免疫组化结果中[18]。

在临床中常以手术切除及化疗辅助治疗MALT淋巴瘤。考虑到HP感染与疾病的相关性，首选治疗方案为抗HP治疗，对手术和化疗造成的伤害可予以避免。在本次30例患者中均实施手术，并辅以放疗及化疗，对其中13例予以随访，生存时间在5年以上的患者有10例，可见MALT淋巴瘤的预后较为良好，这是因为病变的远处扩散较为少见，通常于黏膜处表现为长期局限性。

综上所述，MALT淋巴瘤无特异性症状，病理表现与多种淋巴瘤近似。为准确判断疾病类型，应综合分析MALT淋巴瘤的病理特点，并在判断中结合患者的临床症状及其他检查结果，使其得到及时有效的治疗。