抗新型冠状病毒的药物治疗

柴华锋王 珂宋淑亮*

(1.邹平市精神卫生中心,山东 邹平 256200;2.山东大学海洋学院,山东 威海 264209;3.长治医学院附属和平医院,山西 长治 046500)

由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引发的COVID-19 已在全球迅速蔓延,对公众身心健康构成巨大威胁,被世界卫生组织宣布为突发公共卫生事件[1]。其传播性强、变异速度快、人群易感、严重威胁人类的生命和健康[2]。 新冠肺炎是一种新的病毒性传染病,症状从早期的发热、咳嗽、乏力到严重的呼吸困难、肺炎,进展为多器官衰竭和死亡[3]。 截止2022 年4 月5 日,中国累计确诊病例158793 例,累计死亡病例4638 例[4]。

随着对新冠病毒认识的不断加深和治疗经验的积累,新冠肺炎的诊疗方案也在不断更新,其中包括小分子抗病毒药物利巴韦林、干扰素、磷酸氯喹、阿比多尔、奈玛特韦片/利托那韦片等;大分子生物抗病毒药物托珠单抗、COVID-19 人免疫球蛋白、康复者恢复期血浆、安巴韦单抗注射液(BRII-196)/罗米司韦单抗注射液(BRII-198);以及中药连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、清肺排毒汤等药物疗法。 由于年龄、性别、基础疾病、药物因素、遗传因素等多方面的影响,即使服用相同药物,每位患者的疗效也千差万别。 因此临床药师需要综合考量每位病人特点,推荐最适宜的药物,促进临床科学合理用药[5]。

抗新型冠状病毒治疗过程中存在着一定的用药风险,如注射剂雾化使用、剂量过大、疗程较长、治疗窗窄、相互作用等问题。 因此,在临床用药过程中,医师和药师应当根据个体间药物代谢、药效、不良反应的差异,制定出最适宜的诊疗方案。 本文结合不同抗病毒药物的药动学特点,分析探讨其临床应用价值,以期为患者指定科学的个体化用药方案,使抗病毒药物在发挥最佳治疗效果的同时,减少不良反应的发生。

1 小分子抗病毒药物

1.1 利巴韦林

利巴韦林是一种活性强、耐药率低、广谱的抗病毒药物,通过特异性抑制RNA 聚合酶,抑制RNA病毒复制,干扰病毒转录从而发挥抗病毒作用[6]。

利巴韦林因其良好的体外抗病毒活性而被推荐用于治疗COVID-19。 对COVID-19 重症病例分析,利巴韦林静脉滴注500 mg,每日2～3 次,核酸阴转率、病死率、住院天数等方面无显著差异,表明利巴韦林对于严重新冠肺炎成人患者,无明显疗效[7],更有患者出现脏器损害表现,转氨酶、胆红素、肌酐水平短时间内迅速升高,并出现血红蛋白水平下降的现象[8]。 而利巴韦林与干扰素联合治疗对COVID-19 患者也无明显疗效[9]。 此外,有患者使用利巴韦林导致发生急性和严重高尿酸血症的可能性增加[10]。 故不推荐临床使用。

1.2 干扰素

干扰素(IFN)有α、β、γ 3 种,IFN-α 是国际公认的较好的抗病毒药物。 IFN-α 可增强机体免疫调节功能,激活免疫细胞,抑制病毒侵袭过程[11]。

在新冠肺炎治疗过程中,干扰素多为联合用药,有研究表明,COVID-19 患者早中期使用干扰素二联疗法,能加快患者症状消退速度且治疗后免疫力增强,转阴率也显著升高[12]。 干扰素口服无效,须注射给药。 但是我国目前尚无IFN-α 雾化制剂,多为INF-α 针剂雾化,注射液中的辅料可能会刺激支气管,从而诱发支气管痉挛、哮喘等不良反应出现[13]。 因此在治疗过程中需警惕不良反应的发生,一旦发生应立即停药,吸氧等对症治疗。

1.3 磷酸氯喹

氯喹为弱碱性药物,可改变内吞体酸碱度值,抑制经内吞途径侵入细胞的病毒,从而发挥抗病毒作用。 近年来研究表明,氯喹对冠状病毒有一定抑制作用。 但氯喹的治疗窗窄,发挥疗效剂量为10 mg/kg,20 mg/kg 的剂量即被认为有毒,最小致死量为30 mg/kg。

羟氯喹较氯喹增加了一个羟基基团,药效相当,但羟氯喹安全性相对较高,目前对COVID-19 具有潜在疗效,尤其针对普通型患者整体治疗效果较好,可升高病毒转阴率,降低重症转化率[14]。 随着研究深入,发现羟氯喹可导致严重的心律失常,使患者病死率增高。 2020 年7 月,世界卫生组织已停止了羟氯喹治疗新冠肺炎的相关试验[15]。 氯喹、羟氯喹对新冠肺炎的治疗价值存在较大争议,故不推荐使用。

1.4 阿比多尔

阿比多尔可阻断病毒基因穿入细胞核而抑制病毒DNA 和RNA 合成[16]。 2020 年2 月份,科研院士李兰娟团队研究发现,阿比多尔在较低浓度10～30 μmol 时可以有效抑制冠状病毒[17]。 临床数据表明在新冠早期治疗中使用阿比多尔,可以减轻患者症状、减少并发症发生概率、降低抗菌药物使用率,改善病情,尽早康复[18-19]。

但是在阿比多尔用药中也发现了新的、严重的不良反应。 有报道指出新型冠状病毒肺炎患者口服阿比多尔后,出现红色丘疹[20]。 余珊等[21]研究表明新冠肺炎患者口服阿比多尔颗粒,出现舌麻木的药物不良反应。 因此在使用过程中应密切观察患者的症状体征,定期根据患者自身情况进行血常规、心电图的检查[22]。

1.5 帕克洛维(Paxlovid)

2021 年11 月22 日,美国食品药品管理局(FDA)紧急授权(EUA)批准美国辉瑞制药公司治疗新冠病毒肺炎新药奈玛特韦(nirmatrelvir)片联用病毒蛋白酶增强药利托那韦(ritonavir)片共包装盒Paxlovid 上市[23]。 2022 年3 月14 日,修订的新冠肺炎诊疗中国指南第九版中加入Paxlovid 片,该药作用于SARS-CoV-2 主要蛋白酶,抑制该酶介导的蛋白质前体加工,抑制病毒复制,减少轻度或中度患者进展为重症,大大降低病死率[24]。 奈玛特韦为目前报道的病毒载量下降最快的药物,不同浓度奈玛特韦处理支气管上皮细胞,EC50 为62 nmol/L 表明其具有显著的抗新冠病毒活性,对新冠病毒的以下变异株α、γ、δ、λ、Mu 和Omicron 均能产生相似的抗病毒活性,体内小鼠,人体临床实验尚未发现严重不良反应[25]。 临床上数据有限,期待其能安全有效地应用于患者,成为疫情防控的新选择。

此外,一些其他小分子抗病毒药物治疗新冠肺炎也取得一定疗效,详情见表1。

表1 一些抗病毒药物的作用对比Table 1 Comparison of some antivirals drugs

小分子药物大多为老药新用,针对性不足,疗效有限,其副作用明显,目前WHO、国家药监局不继续推荐(单独)使用。 帕克洛维在新型冠状病毒的防治中,发挥着积极的作用,不良反应与其他抗病毒药物相比少、轻、可控、不易发生耐药,安全性高,在临床上被优先选择。

2 大分子生物抗病毒药物

托珠单抗因阻断IL-6 升高应用于COVID-19重型及危重型患者。 一些医院报道指出,托珠单抗治疗重症新冠肺炎患者可缓解临床症状,降低死亡率,但也因阻断IL-6 升高增加引起“细胞因子风暴”的可能性[29]。 所以说托珠单抗对病毒感染来说是“双刃剑”,重症患者是否适合应用及什么时机应用对于临床医师药师来说都是一种挑战。此外,有生育能力的妇女应在该药治疗期间及之后3 个月内进行有效避孕;轻度肾功能损伤患者(肌酐清除率不小于50～80 mL/min)无须调整托珠单抗剂量;中度或重度肾功能损伤患者需谨慎选用该药[30]。

康复者恢复期血浆,血浆疗法的有效成份是特异性强的中和抗体,属于被动免疫疗法,是由人体免疫系统产生的,可以有效阻止病毒感染细胞。 主要适用于重型、危重型的COVID-19 患者。 短时间内使用高滴度的血浆,有助于提高患者核酸转阴率,减少进一步传播的风险,减缓病情,防止疾病加重,阻断疾病进展[23]。 临床使用过程中,应注意输注中出现的轻微、自限,过敏反应以及血栓栓塞等事件。 在患者救治时机的选择及疗程,需要更多高质量、大样本的数据研究进一步验证。

静注COVID-19 人免疫球蛋白,系用SARSCoV-2 感染后康复者恢复期血浆,能有效中和体内病毒,促进疾病恢复,其抗SARS-CoV-2 总抗体效价比恢复期血浆高3 倍[31]。 因此第八版诊疗方案中指出“静注COVID-19 人免疫球蛋白可应急用于病情进展较快的普通型和重型患者”。 静注COVID-19 人免疫球蛋白(pH 4),在血浆亚甲蓝光照病毒灭活的基础上,经过低PH 孵化病毒灭活法和纳米膜除病毒两种方法,安全性较高,应用于临床可缩短患者的阳性持续时间,降低炎症反应[32]。

安巴韦单抗注射液(BRII-196)/罗米司韦单抗注射液(BRII-198),该联合用药由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药合作研发,美国FDA 对该抗体针对的变异毒株活性鉴定,结果表明BRII-196/BRII-198 对新冠病毒α、γ、δ、λ、Mu 和Omicron 均保持敏感[33]。 2021 年12 月8 日,国家药品监督管理局应急批准注册申请,是首个中国自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物[34]。 该抗体在临床试验研究中表明该药能在疾病进展高风险的新冠肺炎门诊患者中,使住院及死亡的复合终点风险降低80%[35]。

大分子生物抗病毒药物,在目前新冠病毒治疗过程中取得良好疗效。 但是由于血浆来源有限,不能广泛使用。 中和抗体可以特异性地与新冠病毒S蛋白结合,从而阻断S 蛋白与宿主细胞受体ACE2的结合,抑制病毒感染人体细胞。 因此,中和抗体有望成为新冠强效药。 寻找COVID-19 的单克隆抗体对于赢得抗击疫情至关重要。 对抗病毒药物进行系统阐述详见表2。

表2 部分新冠药物效果评价Table 2 Evaluation of the efficacy of some coronavirus disease 2019 drugs

3 中药

中医药文化博大精深,也是我国的传统医学,此次抗击新冠肺炎中中药以其良好的疗效得到世界卫生组织的关注和认可。 从第一版到第九版新冠肺炎诊疗方案,均要求发挥中医药作用,加强中西医结合治疗。 其中清肺排毒汤、连花清瘟胶囊等对改善COVID-19 患者症状起到了积极作用[36]。

清肺排毒汤由麻黄、炙甘草、生石膏、杏仁等组成,具有抗病毒、解热、调节免疫等多种药理作用,对COVID-19 患者体外有寒湿、体内有淤热等情况可通过多成分、多靶标对机体进行整体调控[37]。 尤其是COVID-19 中免疫力低下的老年患者或并发基础疾病的患者,西药联合清肺排毒汤治疗可增加患者免疫力,提高转阴率,减缓症状[37-39]。

连花清瘟胶囊由银翘散合麻杏石甘汤化裁而来,其基础和临床疗效研究均显示可用于治疗COVID-19。 已有报道指出,连花清瘟可改善患者发热、咳嗽、乏力、气促、肺部湿罗音等新冠疾病相关症状;同时可以降低患者转重症的比例;对于疑似患者也可改善临床症状[40-43]。 值得注意的是,连花清瘟胶囊中多寒凉性药物,尤其在服药后约30 min,可诱发患者腹胀、腹泻等胃肠道问题,空腹服药时不良反应症状更明显[44]。

疏风解毒胶囊由虎杖、连翘、甘草、柴胡、板蓝根等8 味药材组成,具有清热解毒、疏风解表的功效。 主要针对疾病的早期,已有报道表明西药联合疏风解毒胶囊治疗2 周,患者症状消减、肺部影像学情况改善、核酸转阴时间缩短,明显优于单纯西药治疗[45-46]。 金花清感颗粒主要成分包括黄芩、连翘、薄荷和甘草等,可以缩短病毒脱落时间,在我国已用于治疗COVID-19 患者,但其作用机制尚不清楚,临床试验研究已经系统评价金花清感颗粒治疗新冠肺炎具有良好疗效、较高安全性[47-48]。

此外,研究表明一些中药注射剂血必净注射液、双黄连口服液,中药方剂化湿败毒方、宣肺败毒方等也都可用于治疗新冠肺炎。 中医药通过辨证论治,整体化治疗COVID-19 患者,早期服用可增强患者免疫力,快速退热,缓解症状,还能预防病情进一步恶化,降低危重患者死亡率,使恢复期患者更快康复[49]。

4 结语与展望

新冠肺炎作为人类面临的新的疾病,给科研工作者带来巨大的挑战。 由于COVID-19 尚无特效药,目前多为经验性用药。 “老药新用”不失为一种好的方法,在抢救患者生命后,我们更需关注药物的不良反应,尤其是新的严重的不良反应。 由于时间紧,疫情重,这些药物虽然已应用于新冠肺炎的临床治疗,但还需更进一步的研究提供确切证据,我们应总结抗击疫情的临床方案,深入探索,调整部分药物的使用剂量和疗程,以期更好地服务临床、服务患者。

新冠病毒传播迅速,不断出现新突变株,积极探索病毒的治疗方式和开发高效安全的抗病毒新药仍是严峻挑战。 目前为奥密克戎株流行期,我国建立精准防控体系,坚持动态清零,及时调整防控方案和免疫策略。 免疫学研究显示接种三针国产灭火疫苗可增强免疫系统中和抗体的能力,显著降低奥密克戎感染者疾病的严重程度。 疫苗的上市推广给人类带来了曙光,研发出广谱、便捷、低成本的“特效药”对有效防控新冠疫情具有重要意义。