阿昔替尼治疗肾细胞癌的临床研究进展

夏维虎，王冠，刘浩聪，苏妍，刘金鹏（通信作者*）

（1.西安国际医学中心医院，陕西 西安 710100；2陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710061）

0 引言

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是由于肾脏尿道的上皮细胞，发生了病变，而引起的一种恶性的疾病，现阶段在全球范围内的发生率呈上升趋势，且发达地区的发病率高于发展中地区[1]。早期肾癌局限于原发部位，手术治疗预后良好；但是局部晚期、晚期阶段的转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC），其在5年内的生存率，只有65.7%、11.7%[2]。随着分子靶向药物问世，mRCC的治疗取得了里程碑式的进展。自2005年以来，美国食品及药品管理局（Food and Drug dministration，FDA）已批准用于治疗mRCC的药物达10余种，涵盖了抗血管的内皮生长因子中，酪氨酸的激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼、索拉非尼，和mTOR抑制剂依维莫司，以及程序性的细胞死亡蛋白1（pro-grammed cell death protein1，PD-1）帕博丽珠单抗。而其中最为耀眼的就是阿昔替尼，为VEGF1、2、3受体高选择性、特异性的抑制剂，由于其具有很好的治疗效果、耐受性，因此在CSCO、 NCCN等多个指南中，针对于转移性或不可切除性肾细胞癌低-中危组，阿昔替尼一线单药治疗作为专家Ⅱ级推荐；其联合免疫抑制剂的一线治疗，更是作为专家Ⅰ级推荐。本文将回顾阿昔替尼在肾细胞癌中的临床研究作一综述，以探讨阿昔替尼治疗mRCC的真实世界现状，并展望阿昔替尼的潜在应用前景。

1 阿昔替尼单药在mRCC治疗中的应用

2007年，阿昔替尼首次在细胞因子难治性mRCC中展示出良好的临床疗效[3]，两年后RINI 等[4]，在一篇多中心开放式Ⅱ期试验报告中，提出阿昔替尼可以用于索拉非尼难治性肾脏癌细胞的临床试验，62名病人中，74%以前曾进行2次或以上的全身性疗法，这对于索拉非尼在内，其客观的反应比例为22.6%，总的生存期（overall survival, OS）、中位的无进展生存期（progression-free survival，PFS）可以达到13.6个月、7.4个月，与此同时，阿昔替尼在多线化疗失败的 mRCC中的作用，得到了进一步确认。随后，RINI等又开展了相关的随机Ⅲ期临床试验，并于2011年公布了其临床研究结果，本试验纳入了723名病人，这些病人大部分之前接受了舒尼替尼（54%）或IL-2、IFN-α（35%）的治疗，而其他试验对象（11%）使用了贝伐珠单抗、替西罗莫司的治疗，如果把它随机地分配，与此同时，给予索拉非尼、阿昔替尼相关治疗，最终得出的结果是：相比与索拉非尼，给予阿昔替尼治疗的病人，其PFS得到了显著的延长（6.7 m对4.7 m)，客观缓解率较高（19.4%对9.4%)，中位生存期较长（20.1 m对19.2 m)，为批准阿昔替尼的使用，提供了一个很好的依据[5]。所以，FDA在2012年1月， 批准了阿昔替尼作为 mRCC的无效治疗；随后，日本 TAKESHI等[6]，进行了一次亚组分析，对于接受了全身疗法之后，出现失败现象的转移性肾癌病人中，阿昔替尼组 PFS (12.1 m对4.9 m）、 ORR(52.0% 对3.4%）显著高于索拉非尼组。QIN等[7]的相关报告中，针对亚洲转移性肾脏癌的随机化设计了阿昔替尼、索拉非尼二线的注册研究，阿昔替尼、索拉非尼同时的联合应用，对于亚洲人群的病人而言，PFS为6.5、4.8个月，ORR为23.7%、10.1%，相对于索拉非尼，阿昔替尼可以使得病人治疗的风险，下降幅度达到17%-24%，这一点与日本亚组的随机 III期临床试验的结果，是完全相符的，因此，阿昔替尼在亚洲转移肾癌的治疗中，具有一定的应用前景。根据此项研究，阿昔替尼于2015年4月获中国国家食品和药物管理局（NMPA）的批准，以治疗进展期的肾癌。

在第三阶段的临床试验中，阿昔替尼和索拉非尼作为对照，在晚期肾癌的第一线治疗中，给予阿昔替尼治疗的病人中，其中位 PFS为10.1个月，这与给予索拉非尼治疗组相比，没有达到试验设定的显著差异。与此同时，客观的有效率达到32%，中位总生存时间为21.7个月[8,9]。而以中国患者为主的亚洲人群病人，进行了亚组分析，得出：中位 PFS、客观的有效率，分别为10.1个月和35.4%，而中位的生存期限为31.5个月[10]。从药品的安全角度来看，本试验中最常发生的副作用是出现高血压，但是可以通过调节剂量或者服用一些降血压的药物来缓解。根据Ⅲ期的临床试验数据显示，3级以上的副反应包括11%的痢疾、11%的疲乏，其它的副作用涵盖了：呕吐、口腔炎、恶心、甲状腺功能减退，以及皮肤红肿等。但是，在其它 VEGFR抑制剂中，主要的表现有：皮肤毒性、手足综合征，但在阿昔替尼中很少见[5]。

2 阿昔替尼在序贯治疗方案中的应用

大多数患者在使用靶向治疗后不可避免地产生耐药，导致病情进展[11]，因此，靶向药物耐药后的后续治疗就成为新的热点方向。AXIS研究[5]是一项关于在先前接受其他靶向药物系统治疗失败后的mRCC患者中，比较阿昔替尼、索拉非尼两者的临床疗效可以得出：在给予阿昔替尼的治疗组、索拉非尼的治疗组中，中位PFS分别为：6.7个月、4.7个月，该研究首次证实靶向药物的序贯治疗具有可行性和有效性。早在2011年，美国社区提供了一组关于序贯治疗方案和临床结果的真实世界的数据[12]，对384例mRCC患者的研究表明对于两种靶向药物序贯治疗，TKIs序贯TKIs的中位OS比TKIs序贯mTOR抑制剂治疗的OS延长21.3个月，比mTOR抑制剂序贯TKIs延长25.9个月(中位OS分别为35.2个月和13.9个月和9.3个月)，这一临床研究结果也为mRCC的序贯治疗指明方向，但仍需更多的临床研究来证明。

3 阿昔替尼在新辅助/辅助治疗中的应用

阿昔替尼可以缩小原发肾肿瘤的体积，现已经证实阿昔替尼等靶向药物作为新辅助治疗在不可切除肾肿瘤或术前减小肿瘤负荷方面的临床获益[13-14]。术前使用靶向药物缩小原发肿瘤的体积可能改变肾肿瘤手术方式和切除的范围，例如从传统的开放手术到腔镜微创手术，从根治性肾全切除术到保留肾单位手术，可促进肾细胞癌病人的恢复，改善其临床效果。Borregales和Karam等[15,16]临床研究评估靶向药物在新辅助治疗中的潜在价值，该研究中24例肾癌患者术前服用阿昔替尼(5mg，2次/日)，19名病人行肾脏切除手术，5名病人行肾脏部分切除，其结果显示24例患者中23例原发肾肿瘤直径中位数减少28.3%(范围：5.3%-42.9%)，按照RECIST1.1疗效评价标准，13名病人病情稳定，11名病人部分恢复正常，无一人出现恶化情况，这表明阿昔替尼作为一种新辅助治疗的潜在临床益处，但由于观察者的不同，其临床获益的程度仍然存在争议[17]。Patard等[18]在多中心、非随机、开放的Ⅱ期临床中得出的相关数据为，55名不适合肾部分切除的肾肿瘤患者，口服阿昔替尼新辅助治疗后，其结果令人振奋，因为阿昔替尼新辅助治疗使肾肿瘤临床分期从cT2a降至cT1，使得80%以上的患者进行保留肾单位的手术。因此，阿昔替尼在新辅助治疗方面具有一定的潜力，值得我们进一步扩大研究。

与新辅助治疗不一样，在术后辅助方面，大量的随机控制的临床试验表明：在手术中，化疗、放疗、治疗，均不能减少复发和转移性，那么术后辅助靶向治疗是否能够改变这一现状，自2006年以来，人们先后开展了ASSURE研究（舒尼替尼vs索拉菲尼vs安慰剂）、PROTECT研究（培唑帕尼vs安慰剂）、ATLAS研究（阿昔替尼vs安慰剂）等大型III期前瞻性临床研究，其结果均惨遭失败，未发现靶向治疗在无病生存时间和总生存时间方面有所改善[19-21]。然后，近些年,对于术后高危肾癌，辅助PD-1/L1单抗治疗开展了多项临床研究，其中，KEYNOTE-564研究显示高危肾癌术后接受帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂对照组比较，辅助治疗与安慰剂对照组一年的DFS率分别为85.7%和76.2%、两年DFS率：77.3%、68.1%，差异有统计学意义(P=0.001)，但总生存数据尚不成熟[22]。因此，辅助性PD-1/L1单抗与阿昔替尼的结合，是否可以获得更好的治疗效果？目前，尚未有相关临床研究报道，期待后续的临床研究来填补空白。

4 阿昔替尼联合免疫治疗治疗mRCC

现阶段，免疫检查点抑制剂，已经是很多肿瘤患者的一种首选疗法，同样，阿昔替尼联合免疫治疗mRCC也取得相应的成效。在2019年，一项关于 mRCC一线使用阿维鲁单抗与阿昔替尼相结合的疗法，与舒尼替尼治疗，进行对比的随机、对照Ⅰ期临床试验（JAVELIN Renal 101最终表明：与舒尼替尼相比，联用组间 PFS明显延长（13.8 m vs.7.2 m,P＜0.001)，ORR也有明显改善（55%vs26%），OS数据至今尚未达到，但其如此良好的数据可能要归功于纳入的研究人群均为PD-L1表达阳性患者[23]。同一年，又一次基于Keynote426的临床试验（Keynote426）探究了：阿昔替尼、帕博利珠单抗相结合，对比舒尼替尼的一线治疗 mRCC的临床效果，结果表明：对照组舒尼替尼相比，联合组的PFS、ORR分别为15.1个月、59.3%，与此同时，一年其的生存率可以达到89.9%，表现由于对照组；在2021年ASCO年会上，该研究随访42个月的结果得以公布，舒尼替尼组、联合组中的中位PFS是：11.1个月、15.7个月；中位OS是：40.1个月、45.7个月[25]。在良好的临床发展效果下，2019年4月19日，美国 FDA提出了帕博利珠单抗-阿昔替尼的治疗方式，对于肾癌（RCC）病人的一线疗法。

5 结论

总体而言，阿昔替尼作为一种VEGFR多靶点抑制剂，在肾细胞癌治疗方面的疗效是明确的，尤其是单药在mRCC一、二线的治疗中，耐受性良好，目前也已获得FDA和CSCO等各大指南的普遍认可，也正是基于如此良好的临床疗效，人们开始将阿昔替尼推向新辅助治疗和辅助治疗，在新辅助治疗中方面，阿昔替尼的成绩是优异的，但是在辅助治疗并非如此。免疫检查点抑制剂与阿昔替尼联合使用，为肾癌的治疗，开辟了一个新的领域。目前已成为mRCC标准一线治疗；那在术后辅助治疗上，阿昔替尼联合免疫检查点抑制剂是否能改写历史，创下佳绩，需要进一步的临床试验来支持。现在还需要进一步地扩大临床实验范围，来规范药物的使用，以及应在生物标志物、肿瘤微环境等方面，进行更为深入地探讨，寻求更精确、更优化的治疗方法，从而使得广大的病人可以达到最好的治疗效果。期待在未来的临床研究中看到阿昔替尼再绽光彩。