高尿酸血症导致糖代谢紊乱的炎症相关机制研究进展

李卓席，彭彩碧（通信作者*），胡永梅

（1. 重庆市璧山区人民医院，重庆 402760；2.重庆医科大学附属璧山医院内分泌科，重庆 402760）

0 引言

以往多项研究报道2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病风险随着体内尿酸水平的升高而增加[1]。一项队列研究[2]显示，血清尿酸每增加1mg/dL，发展为T2DM的风险就会增加约6%-17%。早在2007年，Larsen[3]等发现治疗痛风的二线药物IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）应用于T2DM患者，有助于控制血糖水平及改善β细胞的分泌功能。此外，动物实验也发现高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）与糖代谢异常显著相关。Wan[4]等在小鼠体内进行胰岛素耐量试验( insulin tolerance tests, ITTS)和葡萄糖耐量试验(glucose tolerance tests, GTTS)，以确定尿酸是否参与促进肝脏胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）。结果发现，喂食高脂高尿酸饲料的小鼠比喂食高脂饲料的小鼠和喂食标准饲料的小鼠均表现出显著的胰岛素敏感性降低和血糖代谢异常。这些研究表明，高尿酸血症可影响血糖代谢。具体来说，当血清尿酸负荷增加超过其在血清的饱和度就会形成单钠尿酸盐晶体（ monosodium urate, MSU crystals），MSU晶体作为内源性信号，可通过一系列复杂的炎症反应引起的胰岛β细胞功能异常及IR，从而诱发T2DM的发生发展，可以说炎症是HUA和T2DM联系的桥梁。

因此，本文将对HUA诱导的炎症反应影响血糖代谢的相关机制进行综述，为临床上从控制炎症的方面治疗HUA导致的糖代谢紊乱提供新的思路。

1 炎症信号通路

1.1 腺苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）信号通路

高尿酸血症致MSU晶体形成后，MSU晶体与质膜相互作用，可触发NLRP3炎症小体的第二信号通路，诱导NLRP3复合体的形成及半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）的激活[5]。此外，Hull C等人[6]用NLRP3炎症小体特异性阻断剂MCC950 干预tau基因敲除的小鼠，可增加小鼠胰岛素敏感性，并降低循环血浆胰岛素水平，进一步从分子层面分析发现，用MCC950干预的tau基因敲除小鼠肝脏和肌肉组织的胰岛素信号通路均得到改善。这说明，NLRP3炎症小体可能是小鼠体内葡萄糖和胰岛素保持稳态的关键调节因子。2010年，Zhou R等[7]首次发现当敲除小鼠NLRP3基因后，由高脂饮食诱导的IR得到明显改善，这也直接说明NLRP3炎症小体参与糖尿病的发病。Wan等[4]研究尿酸是否激活NLRP3炎症小体时发现，用别嘌呤醇降低高脂高尿酸饮食小鼠的血清尿酸水平后，NLRP3炎症小体相关蛋白以及血清白细胞介素1-β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平得到显著抑制，且与单独喂食高脂饮食的小鼠相比，小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢都得到相当大的改善。

具体来说，MUS晶体可使硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）的表达增加，诱导NLRP3炎症小体活化，导致IL-1β及IL-18成熟及释放，IL-1β可通过减少胰岛素受体底物-1(IR-1)酪氨酸磷酸化和负调控胰岛素受体底物-1(IR-1)基因表达，抑制胰岛素信号通路[8]，LI-1β还可促进胰岛β细胞功能紊乱及凋亡，进而导致胰岛素分泌减少[9]。

1.2 Toll样受体4(Toll-Like Receptor 4, TLR4)信号通路

TLRs样受体是一类模式识别受体，参与细胞分子通路的调节，可表达于胰岛β细胞、脂肪细胞和巨噬细胞，在脂肪组织炎症和全身糖脂代谢中起着至关重要的作用[10]。

一般来说，细胞内的NLRP3含量不足以增加NLRP3炎症小体的转录，而血尿酸可作为促炎因子激活TLR4，启动MSU晶体激活NLRP3炎症小体过程的第一信号通路，该通路通过MyD88接头蛋白及重组人Toll-IL 1受体域接头蛋白[5]结合形成的信号复合体，经过复杂联级反应活化核因子κB（NF-κB），导致NF-κB炎症信号通路的激活，上调NLRP3转录。激活的 TLR4-NF-κB炎症信号通路可干扰胰岛素受体信号转导，导致IR，该通路是肝脏发生IR的主要机制[11]。 此外，激活的TLR4，还可通过增加TXNIP[4]的表达进一步激活肾脏近曲小管的NLRP3 炎性小体/caspase-1/IL-1β通路，导致IL-1β的释放，直接影响胰岛素信号转导及导致IR。有研究表明，TLR4受体突变的小鼠[12]激活炎症通路功能丧失，可阻断炎症因子的产生及IR的发生。此外，TLR4-NF-κB信号通路也可在胰岛β细胞和巨噬细胞中激活，导致骨髓或脂肪组织的M2巨噬细胞进入胰岛组织并转化为M1巨噬细胞。活化的M1巨噬细胞增加活性氧（ROS）和IL-1β水平，导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素产生和分泌减少，从而发展成T2DM[13]。激活的TLR4也可诱导炎症反应，导致内毒素血症的发生，损害胰岛β细胞以及内皮细胞的功能，导致胰岛素分泌减少[14]。在人类细胞模型中，C-X-C基序趋化因子10也可通过TLR4信号通路诱导β细胞死亡和功能障碍[15]。Wang等人[16]的研究证实大鼠离体胰岛经TLR4抗体和TLR4-shRNA预处理后，胰岛素分泌显著增加，这一结果表明抑制TLR4的表达可能对胰岛细胞具有保护作用。因此，TLR4样受体也许可以作为靶向免疫治疗的新兴靶点，未来的动物及临床试验可从抑制TLRs-NFκB信号通路着手，为指导通过控制炎症从而改善胰岛β细胞功能及IR提供证据。

1.3 核因子κB（NF-κB）信号通路

NF-κB属于核转录因子家族蛋白，在IR相关的炎症反应中发挥重要作用[17]。

以往研究证实，高水平的尿酸可通过核因子κB/一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路诱导胰岛炎症的发生，导致β细胞功能障碍和死亡[18]。尿酸可磷酸化和降解κB抑制因子(IκB)，使转录因子NF-κB进入细胞核，并增加诱导型一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮产生过量，致β细胞凋亡[2]，从而导致胰岛素分泌减少。Xinzhi Li等人[19]的研究也证实胰岛β细胞中的NF-κB诱导激酶（NIK）过表达，会导致雄性小鼠幼年时发生糖尿病，这可能是由于胰岛素分泌减少、β细胞死亡和胰岛炎症。而用NIK的激酶抑制剂B022干预，则可以预防NIK诱导的细胞死亡，提示NIK的激酶活性在胰岛功能障碍中起重要作用。此外，NF-κB在IR相关的炎症反应中也发挥重要作用，当NF-κB被激活后，将增加TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表达，这些炎症因子一方面可诱导炎症反应的发生，另一方面可触发内质网应激[20]， 增加细胞内活性氧的产生，炎症和氧化应激可通过增加丝氨酸/苏氨酸磷酸化抑制胰岛素受体底物的活性，导致胰岛素信号转导受损。同时，当血糖升高时，也可通过NF-κB介导的炎症诱导IR的发生。具体来说，血糖升高可诱导晚期糖基化终产物的产生，并诱导糖基化终产物与其受体晚期糖基化终产物受体结合，糖基化终产物与糖基化终产物受体的结合会导致NF-κB信号通路的激活，NF-κB介导的炎症进而促进胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，诱导IR的发生[21]。总的来说，HUA可通过激活NF-κB相关通路导致胰岛β细胞凋亡和胰岛素抵抗，而高血糖水平也可通过NF-κB介导的炎症诱导IR的发生，加重糖尿病的发展。未来可进一步研究通过特异性阻断NF-κB相关通路缓解炎症，从而延缓糖尿病的病程进展。

2 炎症因子

2.1 IL-1β

LI-1β是多种炎症信号通路的下游信号分子，也是HUA最主要的致病因子。MSU晶体诱导NLRP3炎症小体激活的第二条信号通路，NLRP3炎症小体激活后，caspase-1蛋白水解激活，会诱导无活性的pro-IL-1β被切割成成熟LI-1β并诱导细胞焦亡，包膜破裂后，释放大量LI-1β[5]，释放的IL-1β，可直接导致胰岛素信号转导受损和胰岛素抵抗[4]。 一方面，IL-1β可干扰肝细胞和脂肪细胞的胰岛素信号转导，抑制胰岛素诱导的葡萄糖摄取，抑制脂肪生成，减少脂联素的释放[22]。 同时，IL-1β还可通过促进肥胖者的脂肪组织炎症来加重IR，且脂肪组织炎症的加重会进一步释放更多的炎症因子来影响肝脏的代谢功能，并进一步加重全身炎症[9]。此外，IL-1β还与β细胞衰竭有关，IL-1β可通过影响丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB的激活，从而控制β细胞死亡过程中编码基因的表达[23]。

因此，对于同时罹患高尿酸血症及糖代谢紊乱的个体中，IL-1β拮抗剂可能会同时改善这两种疾病状态。目前临床上已有抗IL-1β单抗卡纳单抗（Canakinumab）和人工合成白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1R1）Anakinra，它主要通过拮抗IL-1β与IL-1R1结合来发挥作用，可有效缓解痛风性关节炎[24]。此外，有研究显示[9]Anakinra可改善T2DM患者的血糖水平和胰岛分泌功能，即使在停药39周后，其对胰岛功能的保护作用仍然存在。

2.2 IL-18

NLRP3激活后，炎性小体组装开始，前IL-1β和前IL-18被切割成IL-1β和IL-18[9]。与MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活一致，痛风患者血清IL-18水平高于对照组，并与C反应蛋白和血沉相关。在调整了多个混杂因素的线性模型中，发现血清尿酸和IL-18之间存在显著的正相关[25]。IL-18可参与自身免疫性和慢性炎症性疾病的发病机制。一项以人群为基础的队列研究显示[26]，血清IL-18是T2DM发病风险的一个独立危险因素。另外，已有研究表明血中IL-18的水平与IR呈正相关[27]。另一项研究应用孟德尔随机化方法研究IL-18血浆水平与T2DM之间的关系[28]，结果表明IL-18可通过引起β细胞功能障碍从而增加T2DM发病风险。动物实验表明[8]IL-18受体缺失的小鼠表现出体重增加、异位脂质沉积、炎症和骨骼肌单磷酸腺苷活化蛋白激酶信号减弱，提示IL-18通过激活骨骼肌单磷酸腺苷活化蛋白激酶机制参与代谢稳态、炎症和IR的发生及发展。总而言之，这些发现表明IL-18诱导的炎症反应可能导致糖代谢异常的发生。

2.3 其他炎症因子

血尿酸诱导产生过量的C反应蛋白、IL-6、IL-18、TNF-α等炎症因子可能通过干扰胰岛素受体/胰岛素受体底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路导致IR及胰岛素信号转导受损[4]。其中，IL-6可使细胞葡萄糖转运体-4（GLU-4）表达减少，进而使胰岛素介导的葡萄糖转运受阻，诱发或加重糖尿病。此外，IL-6抑制胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化进而抑制下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，诱导IR的发生[29]。TNF诱导的胰岛素抵抗与肌肉组织中IL-18基因表达增加有关，提示TNF和IL-18可能在IR的发病机制中发挥重要作用[30]。

3 总结与展望

综上所述，血尿酸增高导致MSU晶体的产生，从而激活多种炎症信号通路诱导炎症因子的产生及释放。释放的炎症因子可引起胰岛β细胞的损伤及功能紊乱并诱导IR的发生，从而导致糖代谢紊乱。因此，从控制炎症方面治疗高尿酸血症及其诱导的血糖代谢紊乱值得进一步探索。