工艺改进后的维C银翘片质量评价研究

李 琳，倪海峰，李怡婧

(宁夏启元国药有限公司，宁夏 银川 750000)

维C银翘片为2020年版《中国药典》一部收载的品种，由山银花、连翘、荆芥、牛蒡子等10味中药材经提取得到提取物与维生素C、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和薄荷素油制成。本品具有辛凉解表、清热解毒之功效，临床主要用于治疗流行性感冒引起的发热、头疼、咳嗽、口干、咽喉疼痛等症。

维C银翘片为中西药复方制剂，方中马来酸氯苯那敏可抗鼻黏膜过敏，对乙酰氨基酚可解热镇痛；维生素C能增强身体抵抗力[1]。因片剂中含有挥发油，故在压片过程中易出现裂片现象，片剂放置时挥发油易渗油，直接影响外观性状；同时维生素C由于具有连烯二醇结构，容易发生氧化降解反应，促使维C银翘片的色泽发生变化，水和中药提取物中存在的重金属离子是维生素C的氧化变色的主要因素[2]。目前《中国药典》质量标准中仅通过测定5个指标性成分进行质量控制，对中西药固体制剂没有溶出度测定要求。药物溶出度与原料药、辅料的质量优劣、生产工艺等因素密切相关，其差异是临床疗效不一致的原因之一。溶出度检测已成为评价制剂处方和生产工艺的重要手段，也是评价制剂活性成分生物利用度和药物质量的内在指标[3-4]。

本文对本公司已上市销售的中西复方制剂维C银翘片薄膜衣片进行工艺改进，以2种化药成分对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏溶出作为考察指标，考察产品在溶出时间内的累计释放情况，进而比较改进工艺后的产品与未改变工艺的产品溶出曲线的差异性。采购到其他家同品种产品进行溶出曲线比对，比较工艺异同。

1 仪器与试药

DPL-200型多功能制粒机，HLSG-220A高效湿法混合制粒机(北京航空工艺研究所)，YK-160型摇摆式颗粒机(宝鸡制药机械厂)，ZP-35D旋转式压片机(上海天弛制药机械有限公司)，BGB-150B高效包衣机(温州市制药设备厂)，智能溶出仪RC8MD(天津天大天发科技有限公司)，LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津公司)。

马来酸氯苯那敏(中国药品检定所，批号：100047-201507，纯度：99.7%)；对乙酰氨基酚(中国药品检定所，批号：10018-201409，纯度：99.9%)；维C银翘片(宁夏启元国药有限公司，批号：191217，200528)。

2 方法与结果

2.1 维C银翘片的制备

2.1.1 维生素C包衣颗粒制备 树脂乙醇溶液的配制：将聚丙烯酸树脂溶于乙醇中静置24 h，配制成一定浓度的树脂乙醇溶液。使用前搅拌20 min，成均匀溶液，备用。取维生素C原料置物料容器中，充当种子粉末。取3.0%的树脂乙醇溶液作为粘合剂，用多功能制粒机对维生素C进行喷雾制粒。

2.1.2 维C银翘片制备 将维C银翘片干浸膏粉，对乙酰氨基酚、超级崩解剂三种物料倒入湿法混合制粒机中混合均匀，备用。再将马来酸氯苯那敏水溶液和黏合剂少量多次加入高效湿法混合制粒机中，制备软材。用18～24目镀锌铁网，通过摇摆式制粒机制粒，再用热风循环烘箱80 ℃干燥。干燥后的颗粒用14～16目镀锌铁网整粒，与改进后的吸油剂吸附的薄荷素油和连翘、荆芥、山银花三味挥发油和润滑剂混匀，压片，包衣即得。

2.2 质量评价研究

2.2.1 溶出曲线测定条件 以0.1 mol/L盐酸溶液500 mL为溶出介质，转速为75 rpm，温度(37±0.5)℃，分别于10、20、30、45、60、90 min时，取溶液10 mL滤过，取续滤液，即得供试品溶液。照高效液相色谱法分别测定其中马来酸氯苯那敏及对乙酰氨基酚。

2.2.2 溶出曲线测定方法建立 (1)对照品的制备。取马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，加0.1 mol/L盐酸溶液制成每1 mL含8 μg的溶液，滤过，即得。取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加0.1 mol/L盐酸溶液制成每1 mL含100 μg的溶液，滤过，即得。

(2)色谱条件。①马来酸氯苯那敏的测定：色谱柱Phenomenex C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢铵11.5 g，加水适量使溶解，加磷酸1 mL对乙酰氨基酚的测定：色谱柱Welch C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以甲醇-0.5%冰醋酸溶液有(20∶80)为流动相；检测波长为249 nm；柱温30 ℃。理论板数按对乙酰氨基酚计算应不低于1 500。

(3)专属性试验。取维C银翘片薄膜衣片供试品、缺对乙酰氨基酚阴性样品，缺马来酸氯苯那敏阴性样品按照“2.2.1”项下溶出条件制备溶出供试品溶液，以对乙酰氨基酚对照品溶液和马来酸氯苯那敏对照品溶液为参照，通过上述“(2)色谱条件”项下分别测定。显示各辅料、中药提取物及溶剂在不同色谱条件下对对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏测定无干扰，证明该方法专属性良好，见图1、图2。

(4)不同溶出方式及转速的考察。在pH=1.0溶出介质条件下，取同一批维C银翘片以桨法100 rpm、桨法75 rpm与篮法100 rpm比较考察。从试验现象和数据观察看出，篮法测定结束后篮底有破碎的薄膜衣粘筛网现象。桨法100 rpm、桨法75 rpm溶出试验数据与篮法100 rpm相比较，桨法100 rpm溶出速率较快，60 min时溶出量较高。但桨法转速一般选择50～75 rpm，试验中桨法75 rpm与100 rpm结果相差不大，因此选择桨法75 rpm作为最终溶出方式，见图3。

注：A.阴性对照，B.对乙酰氨基酚对照，C.样品溶液。

(5)不同介质考察。在同一转速条件下即桨法75 rpm，取同一批维C银翘片在不同溶出介质下考察[5-6]：pH=1.0、1.2、4.0、6.8、水。从结果上看，本品在pH=1.0溶出介质条件下溶出速率较快，溶出量较高。在45 min时维C银翘片中对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏溶出曲线均开始进入平台期，因此选择pH=1.0条件作为溶出介质，见图4。

2.2.3 工艺变更后溶出曲线测定考察 对原工艺制得的维C银翘片(批号：191217)与改进工艺后的维C银翘片(批号：200528)按照“2.2.1”项下进行溶出曲线考察，从图中明显看出改进工艺后的维C银翘片比原工艺的样品溶出速率快，60 min时溶出度有明显差异，溶出曲线见图5。

2.3 考察其他厂家品种溶出曲线

在市场上采购其他厂家同品种样品维C银翘片薄膜衣片：A厂(工艺相同)批号：201201；B厂(工艺不同，为双层薄膜衣片)，批号：200201作为参考对比。按照“2.2.1”项下进行溶出曲线考察，对乙酰氨基酚的溶出实验结果见图6，马来酸氯苯那敏的溶出实验结果见图6。从实验结果可以看出，改进工艺后的维C银翘片(批号：200528)溶出曲线结果与B厂结果相似，对乙酰氨基酚溶出曲线f2因子经过计算为52.53%，马来酸氯苯那敏溶出曲线f2因子经过计算为54.13%。B厂生产的维C银翘片薄膜衣片为双层片，我公司和A厂的产品为普通片，工艺一致。从样品可以观察到，B厂生产的双层片是将化学药和中药先分别预压再合压成片，化学药层和中药层隔离开，因此在溶出过程中中药浸膏对化学药释放不会产生太大影响，而本公司和A厂生产的产品是采取传统工艺，中药浸膏和化学药总混后压制成片，在同等工艺条件下考察，本公司工艺改进后的产品溶出情况较好。

注：A.阴性对照，B.马来酸氯苯那敏对照，C.样品溶液。

3 讨论

马来酸氯苯那敏和对乙酰氨基酚用不同液相系统测定的原因：同系统测定，用二极管阵列检测器检测专属性发现成分互相有干扰，因此采用不同系统测定各化学药成分的溶出度。

注：A.不同溶出方式对乙酰氨基酚溶出曲线；B.不同溶出方式中马来酸氯苯那敏溶出曲线。

注：A.不同介质中对乙酰氨基酚溶出曲线，B.不同介质中马来酸氯苯那敏溶出曲线。

注：A.工艺改进前后对乙酰氨基酚溶出曲线比对，B.工艺改进前后马来酸氯苯那敏溶出曲线比对。

注：A.不同厂家样品对乙酰氨基酚溶出曲线比对；B.不同厂家样品马来酸氯苯那敏溶出曲线比对。

溶出体积的选择：维C银翘片中对乙酰氨基酚规格较大，但马来酸氯苯那敏规格小，溶出介质体积当选择900 mL或1 000 mL时，用HPLC测定马来酸氯苯那敏峰面积较小，不宜定量测定，因此最终选择500 mL作为溶出介质体积。

取样时间的确定：根据CDE发布的普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则中，溶出曲线测定时间点的选择，连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。通过多批次样品溶出度测定，综合考虑，选择60 min为取样时间点。

处方改进的原因：维C银翘片按照2020年版《中国药典》一部不检查溶出度，因此处方中无崩解剂的加入，为提高原工艺产品的溶出度，在处方中加入超级崩解剂。另一方面产品在稳定性考察实验中出现维生素C降解、裂片等现象，因此为保证维C稳定性，用树脂溶液对维生素C进行包裹，可有效控制降解[7]；处方中加入吸油剂可防产品裂片、渗油现象。