HLH-2004方案分层治疗在儿童噬血细胞综合征中的疗效及对血清IL-6、IL-10和IL-12水平的影响*

温 丽，王 丽，梁玉丽，翟小颖，贾丽媛，王嘉敏，李华利，李文梓

河北省儿童医院血液肿瘤科,河北石家庄 050000

噬血细胞综合征(HPS)是由于巨噬细胞被T细胞刺激后分泌超量的细胞因子，导致“细胞因子风暴”而形成，其潜在诱发因素包括先天基因缺陷、风湿免疫性疾病、感染、肿瘤等[1-2]。参照国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案(环孢霉素A、地塞米松、依托泊苷)进行化疗可明显改善患儿预后，其中依托泊苷是一种表鬼臼毒素，属于拓扑异构酶2抑制剂，对家族性及EB病毒相关HPS有效，但其致白血病作用已被证实。对于感染继发HPS临床症状轻微的患儿，激素或免疫调节药物联合治疗为首选方案，但需根据病情监测情况及时调整治疗方案；而危重及难治患儿应采用HLH-2004完整方案诱导化疗。原发性HPS复发率较高，在现有医疗技术条件下，造血干细胞移植是唯一可治愈原发性HPS的方法。因此，条件允许的情况下，在按照HLH-2004完整方案治疗的同时，应尽快准备造血干细胞移植[3-4]。本研究探讨了HLH-2004方案分层治疗的疗效和可行性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2018年12月本院血液肿瘤科收治的HPS患儿56例为研究对象。依据治疗方法不同将患儿分为观察组(40例，采用HLH-2004方案分层治疗)和对照组(16例，采用常规化疗)。观察组中男26例，女14例；年龄1.3～11.4岁，平均(4.62±0.51)岁。对照组中男9例，女7例；年龄1.1～11.2岁，平均(4.58±0.56)岁。两组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。诊断标准：符合国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案中的相关标准[5]，即持续1周以上体温高于38.5 ℃，脾大，非骨髓造血功能低下引起的血细胞减少，机体内自然杀伤细胞活性缺乏或降低，血清铁蛋白≥500 μg/L，可溶性CD25增多。符合上述任意5项及以上即可诊断。纳入标准：符合HPS的诊断标准；所有病例进行家族性及已知遗传缺陷基因筛查；患儿及其家长依从性好，能积极配合治疗方案的实施。排除标准：患儿父母为近亲结婚者。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2方法 (1)观察组患儿均采用HLH-2004方案分层治疗：经家族性及已知遗传缺陷基因筛查阳性者，按照HLH-2004完整方案诱导治疗，疾病缓解后必须行造血干细胞移植；感染相关HPS应及时控制感染，如病情仍在进展可加入依托泊苷完整方案治疗，其中EB病毒相关HPS可尽早应用HLH-2004完整方案治疗；肿瘤相关HPS应积极明确肿瘤类型，根据肿瘤类型进行联合化疗；风湿免疫相关HPS应考虑使用依托泊苷或HPS挽救性治疗方案。(2)对照组采用常规化疗。(3)两组均于治疗开始后2周、4周及8周进行血常规、血清铁蛋白、甘油三酯(TG)、免疫功能及病原体类型评估等，脱离依托泊苷、地塞米松治疗的患儿，免疫功能恢复正常后，可于诱导治疗8周后停药观察。此后每隔4周进行病情评估。

1.3观察指标

1.3.1疗效判定 临床缓解：体温下降，脾缩小，TG≤3.00 mmol/L，血小板计数(PLT)≥100×109/L。疾病活动：达不到上述标准[6]。

1.3.2指标检测 分别在治疗前后空腹采集静脉血，采用全自动生化分析仪检测TG、血清总胆固醇(TC)、纤维蛋白原(FIB)水平，采用全自动血细胞分析仪检测中性粒细胞计数(NEUT)、血红蛋白(Hb)、PLT；采用酶联免疫吸附试验检测炎症因子白细胞介素(IL)-6、IL-10和IL-12。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组临床缓解38例(95.00%)，疾病活动2例(5.00%)。对照组临床缓解12例(75.00%)，疾病活动4例(25.00%)。两组疗效比较，差异有统计学意义(χ2=4.779，P=0.029)。

2.2两组治疗前后症状评估指标水平比较 两组治疗后TG水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后TC、FIB和PLT水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3两组治疗前后炎症因子水平比较 观察组治疗后IL-6、IL-10和IL-12水平较治疗前降低，且低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组治疗前后症状评估指标水平比较

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较

3 讨 论

HPS包括两种类型，即继发性HPS和原发性HPS，由于无相应家族史、染色体隐性遗传等因素，导致原发性HPS与继发性HPS难以鉴别，原发性HPS通常伴随持续的自然杀伤细胞活性降低，而继发性HPS中大部分患者并非处于免疫抑制状态，其发病多由细菌、寄生虫感染及肿瘤等疾病引起[7-8]。虽然继发性HPS患者病情能自行缓解，但若不及时治疗，仍有可能导致患者死亡。

2004年国际组织细胞协会提出的HLH-2004方案使得大部分HPS患者能够得到及时恰当的治疗，患者无病生存时间得以延长[9]。HLH-2004方案是在HLH-94方案基础上修订而来，该治疗方案强调不需要强求确诊患者是原发性还是继发性HPS等，只要患者病情严重，处于疾病活动期或再活动期，均应结合基因检测结果、临床表现等给予8周初始治疗[10]。因此，采用HLH-2004方案进行治疗可快速缓解病情，改善患者预后。儿童作为正处于生长发育中的特殊群体，对药物剂量及安全性方面要求更高，在治疗中应注重个体化原则，以更好地提高疗效。危重及难治患儿应首选以依托泊苷为基础的治疗方案。在HPS早期诱导化疗时应用依托泊苷，在完全缓解后及时停用，并保持累积剂量在一个安全的范围(1 200～2 000 mg/m2)，以减少继发性白血病的发生。原发性HPS应按照HLH-2004方案进行诱导治疗，同时应尽快寻找合适的供者进行配型，疾病缓解后必须行造血干细胞移植以纠正免疫缺陷[11]。通过以上HLH-2004方案分层治疗后，可达到去化疗、减化疗的目的，使得治疗更加精准、安全，从而提高患儿生存质量，改善其预后[12]。TG是判定患儿预后的重要指标，在随诊中有重要意义，TG水平持续升高表示患儿仍处于疾病活动期。本研究结果显示，两组治疗后TG水平均较治疗前降低，TC、FIB和PLT水平较治疗前升高，且观察组治疗后上述指标改善情况优于对照组(P<0.05)，观察组临床缓解率高于对照组(P<0.05)，提示采用HLH-2004方案分层治疗能更大程度的改善患儿高脂血症症状，提高临床缓解率。

HPS是一种发病机制较为复杂的疾病，免疫缺陷、感染以及药物等因素导致的免疫异常是该病发生和发展的重要影响因素[13]。HPS的主要病理改变为组织细胞的过度增殖和活化，导致促炎介质的大量分泌，引发“炎症风暴”和多脏器损伤[14]。IL-12是由自然杀伤细胞和CD8+T细胞分泌的促炎因子。相关研究显示，IL-12在HPS患儿血清中水平明显升高，对HPS具有较高的诊断价值，可作为疗效判定的指标[15]。雷伟娟等[16]研究显示，HPS患儿存在外周血辅助性T细胞(Th)17/调节性T细胞(Treg)免疫失衡，Th17/Treg与IL-6、IL-10水平、疾病严重程度之间具有一定的相关性，因此，IL-6、IL-10水平可间接反映HPS患儿的病情变化情况，对诊断及疗效判定具有参考意义。本研究结果显示，观察组治疗后炎症因子IL-6、IL-10和IL-12水平较治疗前降低(P<0.05)，且低于对照组治疗后(P<0.05)，表明HLH-2004方案分层治疗可有效减轻HPS患儿的全身炎症反应。

综上所述，HLH-2004方案分层治疗可改善HPS患儿的高脂血症，减轻患儿全身炎症反应，提高临床缓解率。