PANDA在脑弥散张量成像临床研究中的应用进展

吕子栋 综述 韦勇 审校

海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570100

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种日臻成熟的磁共振技术，可用于显示脑白质纤维束，近些年在临床研究中应用广泛。常用的DTI分析工 具 主 要 有FSL、Freesurfer、MrDiffusion、MRtrix、SPM、TrackVis等。PANDA(a pipeline toolbox for analyzing brain diffusion images)是北京师范大学开发一种操作步骤简单、易学的工具，能全自动、批量处理脑弥散张量数据。现就PANDA在脑弥散张量成像临床研究中的应用进展予以综述。

1 弥散张量成像原理及临床应用

弥散张量成像的基础是弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)，是1994年BASSER等[1]发表的一种相对较新的磁共振的成像方法。DTI可以在活体组织水平上显示水分子的弥散各向异性，作为一种非常灵敏的技术，它可以探测组织的微观结构。由于脑白质的弥散物理性质，使得弥散张量成像可以用于研究脑中的白质[2]。DTI通过捕捉水分子的扩散方向从而显示脑图像，具有无损伤、无侵害性等特点。它的极大地扩展了神经影像领域的边界，在数据采集、分析和处理方面有了很大的提高，使得我们又有了新的描述人类大脑微观结构的方法。DTI图像记录了脑内部白质纤维束的连接情况，使得构建活体大脑内部的连接模式成为可能，因此在结构脑网络的研究中受到极大的重视。DTI作为神经科学研究领域的重要工具，正逐渐应用于脑连接组的研究之中，它有助于深入了解脑区之间的结构连接模式以及大脑在执行认知功能时大脑内部区块间的协作关系。

2 PANDA工具的简介

PANDA工具是由北京师范大学认知神经科学与学习重点实验室，在Ubuntu操作系统下使用MATLAB开发的全自动处理磁共振弥散图像的工具箱。PANDA的具体使用可以参考CUI等[3]的研究。2013年它发布在由美国国立卫生研究院资助的神经影像工具和资源合作实验室(NeuroImaging Tools&Resources Collaboratory，NITRC，https://www.nitrc.org)上，最后一个版本是2016年7月发布的PANDA_1.3.1。目前被世界各地的研究者下载已经超过三万次，在NITRC的软件下载排行榜中排第17位[4]。

2.1 经典DTI处理工具及其弊端 近些年，伴随着磁共振成像技术的进步，以及神经纤维追踪技术和脑结构网络构建涌现出来的研究成果，脑结构网络与脑疾病神经病理之间关系的研究逐渐进入临床研究者的视野。磁共振弥散张量成像是一种很好的研究脑结构网络的影像工具，相关的处理工具也随之成为热门[5]。用于DTI后处理的工具有很多，例如，3D Slicer、AFNI、Biolmage Suite、BrainVovager QX、Camino、Dipv、DTI-TK、DTIStudio、ExploreDTI、FSL、JIST、Freesurfer、MrDiffusion、MRtrix、SPM、TrackVis、TORTOISE等。但是这些DTI处理工具很难进入普遍临床研究中，大部分局限在大学的实验室和心理研究中心中应用。经典DTI处理工具的弊端究其原因是没有图形化操作界面，其应用需要一定编程能力以及熟练使用Python命令，同时整个处理过程除了模型计算还包含诸多个预处理步骤。显然，这种处理模式效率很低，因为用户必须等到前面的步骤或每个主题完全完成后才开始下一个步骤或主题。此外，这种模式需要大量的手工操作，这可能会增加手工错误导致的处理错误的可能性。

2.2 PANDA的优势 因此，对于医学工作者来说，自动化过程非常重要，以减少用户干预，从而将错误数量、分析时间和成本降至最低。直到北师大设计的PANDA出现为止，支持原始弥散张量数据的完全自动化处理的工具箱仍然缺乏。它针对临床实际应用的需求，特别针对临床研究者给出了解决方案。PANDA拥有完全设置好了的图形界面，允许使用原始磁共振弥散张量数据行立即处理。PANDA可以在单个计算机或使用与多个核并行运行处理作业，可以发挥出计算机的最大性能限度，利用所有可用的计算资源。同时通过避免人工处理单个步骤来减少潜在的错误。此外，PANDA可以实时提供正在进行的处理状态，允许研究者监控进程，并产生与许多扩散指标相关的数据，这些数据可以在三个级别上进行处理，分别是体素级别、感兴趣区级别以及TBSS(一种基于骨架的分析方法)级别上进行统计分析。此外更重要的是，其可以使用确定性或概率束成像技术自动生成大脑解剖网络，用于后续更为高阶的脑网络分析[3]。

3 PANDA在国内的应用

3.1 基于DTI特征值或纤维束的分析 国内PANDA的应用较早，早期主要是侧重于分析弥散张量成像的本征值(FA、MD值等)或纤维束与疾病的关系。例如，2013年北京师范大学的韩在柱等[6]就利用PANDA分析了76例脑损伤患者与51名健康人群，测试了脑白质纤维束的完整性和语义缺陷之间存在的关系。结果发现病变白质束体积和各向异性分数值与损伤严重程度显著相关。2014年杭州师范大学认知与脑功能障碍研究中心的季公俊等[7]使用PANDA分析了52例全面强直阵挛癫痫患者和65名健康对照者的结构磁共振图像：与对照组相比，患者连接左右前扣带回的纤维的各向异性值与疾病持续时间和癫痫发作频率呈负相关。2015年福建医科大学的舒进鹏[18]采用PANDA分析了32名正常青年人的DTI数据，发现他们在内囊的后肢左右侧存在差异，并且还发现丘脑后辐射以及胼胝体压部在性别上存在差异。同年，解放军第八十九医院的李二凤等[8]利用PANDA分析了40例连续帕金森病睡眠障碍患者和20例帕金森病无睡眠障碍患者：与无睡眠障碍患者组相比，帕金森病睡眠障碍患者组多个脑区FA值显著降低；在睡眠障碍组中睡眠障碍的严重程度与右侧丘脑前辐射的FA值呈负相关。2018年北京协和医院的侯波等[9]使用PANDA分析了55例肌萎缩侧索硬化患者及20名健康对照者，发现肌萎缩侧索硬化患者的脑白质结构的改变与其认知状态存在相关性，在无认知功能障碍、伴认知损害、合并额颞叶痴呆三个亚型中呈梯度性变化。南京医科大学鼓楼临床医学院的俞婷婷等[10]在2019年使用PANDA分析了26例轻度认知功能障碍患者和16名健康人，发现轻度认知功能障碍合并腔隙性梗死患者脑白质完整性较不合并腔隙性梗死患者明显减低，轻度认知功能障碍合并腔隙性梗死患者认知功能与部分脑白质DTI参数之间存在相关性。

3.2 基于图论的脑网络分析 我们对脑的复杂性的认识已经超过一百年了，人脑已经被证实是一个极其复杂的结构网络[11]。图论作为经典的网络分析方法，在这种分析方法引入分析DTI之前，许多神经影像研究者已经做了很多工作[12]。随着人脑连接组的兴起，图论成了脑网络分析的热点[13]，弥散张量成像可以提供“宏观层面的连接组”[14]。2016年南京医科大学的陆守荣[15]使用PANDA对45例脑白质病变患者进行脑结构网络分析，证明认知正常组、轻度认知功能障碍组与混合型痴呆三组组间脑结构网络仍存在小世界属性，混合型痴呆组患者的网络全局效能较轻度认知功能障碍组和认知正常组患者明显降低，混合型痴呆组患者的网络最短路径长度较其他两组最短路径长度增加。2018年上海理工大学的WEI等[16]使用PANDA分析了自闭症脑成像数据交换Ⅱ数据库数据，选取了58例孤独症谱系障碍患者和70名正常人，深入探究了自闭症谱系障碍患者脑网络的不对称性。2019年太原理工大学的LI等[17]使用PANDA分析了40例多动症患者和53名正常对照组，发现异常不对称的脑解剖学网络结构和区域效率都与临床特征相关。2021年兰州大学第二医院的LIU等[18]使用PANDA分析了34例肠易激综合征患者和33名健康对照者，结果与健康对照组相比，半球间解剖连接和结构不对称性无显著差异，但在有显著差异的部分区域发现半球间连接与肠易激综合征严重程度呈负相关。

4 PANDA在国外的应用

德国亥姆霍兹慕尼黑中心的KULLMANN等[19]在2016年通过PANDA研究肥胖相关的特定白质组织微观结构变化，将DTI数据和定量多参数相结合，对瘦、超重和肥胖的青年人进行了特异性脑组织特性的探索。与BMI相关的DTI参数变化主要包括皮质脊髓束、丘脑前放射和上纵束，其平均轴向扩散系数随BMI增加而改变。并且还发现，连接边缘结构和前额叶区域的纤维束可能促进肥胖个体加速老化，导致认知功能下降的风险增加。2018年波兰华沙社会科学及人文学院的KOWALCZYK等[20]运用PNADA研究了实时战略视频游戏体验和结构连接的关系，对实时策略视频游戏玩家和非玩家中的白质大脑结构进行了直接比较，结果显示，与非玩家相比实时策略视频游戏玩家的枕叶顶叶区域之间以及枕叶区域内的总白质连接明显更多。并且他们还发现，实时策略视频游戏玩家组的结构网络的拓扑组织发生了改变，以枕顶子网络内的局部效率升高。另外，网络指标与玩实时策略视频游戏玩家游戏的时间之间成正相关，广泛的、长期的实时策略视频游戏体验与神经可塑性变化之间存在密切关系。这些结果表明，长期和广泛的实时策略视游戏体验会导致轴突发生改变，这些轴突连接涉及空间和视觉处理的枕顶环结构。

在2020年加拿大西安大略大学精神病学系的DAS等[21]使用PANDA这种工具研究了精神分裂症和精神病性双相情感障碍中的顶叶和紊乱综合征。他们分析了34例精神分裂症和16例伴有精神病症状的双相情感障碍与32名健康人的顶叶结构和功能连接，发现与健康对照组相比，其余两组患者在左顶叶结构连接性上表现出降低的结果。三组在左右顶叶动态功能连接的变异性方面也存在显著差异。在精神分裂症患者中，顶叶连接障碍与症状的严重程度相关。这些发现表明，顶叶和大脑其他部分之间的连接障碍在精神分裂症的紊乱症状中起关键作用。2021年威斯康星大学麦迪逊分校的YESKE等[22]通过PANDA工具进行研究，他们研究了年轻人和老年人之间语言流利度相关的扩散张量成像白质完整性差异，选择了38名年轻人和35名老年人进行弥散张量成像，并进行了受控口语联想测试来评估语言流利度。使用基于区域的空间统计来评估基于体素的扩散度量组差异，用于分数各向异性(FA)、平均扩散率(MD)、轴向扩散率(AD)、径向扩散率(RD)和局部扩散均匀性的值(LDH)在与语言生产相关的12个白质纤维束感兴趣区域中。这项研究发现曾涉及语言生产的白质纤维束领域对衰老很敏感。

5 PANDA的局限性

一方面，PANDA处理DTI图像，是基于Matlab等基础上进行开发的。相比于完全使用命令语言的FSL等工具，虽然简化了处理流程，但由于依赖Matlab环境使得速度要比独立运行慢。另一方面，由于DTI多采用的是平面回波序列，其对运动较敏感，且受磁敏感效应影响，易产生运动伪影或变形伪影，正是因为这种数据的特性也使得最终的结果可能会有偏差。

6 展望

随着“中国脑”计划项目及各国脑科学的兴起[22]，脑弥散张量成像作为一种经典的脑连接分析方法，仍然发挥着重要的作用。像PANDA这种操作相对简单的工具，将会持续“脑连接组”从大学实验室推广到临床中，从而促进“脑连接组”的广泛研究，并且在某种程度上可以辅助许多脑疾病的预测和诊断，为脑疾病的预测及诊断提供了新的研究方向。