甘油三酯葡萄糖乘积指数与冠心病的相关性研究进展

杨弘佳综述 葛良清审校

1.南华大学衡阳医学院，湖南 衡阳 421000；2.常德市第一人民医院心血管内科，湖南 常德 415000

我国死亡率居于首位的疾病当属心血管疾病，目前中国心血管病患病率仍处于不断上升趋势，其中患有冠心病人数高达1100万人。根据疾病特点及相关治疗原则，冠心病可分为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脉疾病，前者包括急性ST段抬高型心梗(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)以及不 稳定心绞痛(unstable angina，UA)；后者包括缺血性心肌病、隐匿性冠心病、稳定型心绞痛。冠心病不仅给患者及家属带来痛苦，而且给社会带来了沉重的负担，这需要在起病初期进行早期分层来有效预防和管理该疾病。研究已证实胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)与冠心病相关联[1-3]，目前评价胰岛素抵抗的“金标准”是高胰岛素正葡萄糖钳夹试验；但由于试验操作性以及经济性原因，该项检查无法广泛应用于临床。多年来国内外专家虽提出包括胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)等多项评价IR指标，但在临床实践中并不适用。最新研究指出，甘油三酯葡萄糖乘积(triglyceride glucose，TyG)指数操作方便、价格经济、可替代钳夹试验反映胰岛素抵抗水平，有望成为我国冠心病尤其是急性冠脉综合征的新型筛查指标。本文就TyG指数与冠心病的相关性研究进展进行综述，以期指导临床实践。

1 冠心病的流行病学

冠心病在我国心血管疾病死亡率位居榜首，根据《中国心血管健康与疾病报告2019》报道，预估我国现有心血管病人数3.3亿人，其中患有冠心病人数1100万人。近期中国疾病预防控制中心的研究报告提供的数据估算，2013年中国冠心病死亡总人数为139.4万，2016年中国急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的发病人数已达400万左右，预计2030年AMI年发病人数将达到610万。冠心病患者往往合并高龄、男性、脂质代谢异常、高血压、吸烟史、糖尿病、肥胖体质和家族遗传史等危险因素，会加速冠脉血管粥样硬化进展，对我国的卫生事业是一挑战。在动脉粥样硬化早期，通过积极减少相关危险因素有望治愈部分病变[4]。因此，早期风险分层和针对性干预是临床上有效预防和管理冠心病的关键，这需要一项简易指标指导评估冠心病。

2 TyG指数与IR

IR是由于靶器官或组织对胰岛素的敏感性降低，包括胰岛素作用受损、高胰岛素血症、血管功能改变、高血压以及脂代谢异常在内的多种途径，致心血管病变，其可能与遗传、炎症与氧化应激、胰岛素代谢信号通路、miRNA表达、线粒体功能障碍等多种因素有关[5]。在不断对IR研究中，医务工作者注意到IR通过多种生理病理作用影响心血管疾病发生发展。BONORA等[1]和EDDY等[3]的研究表明IR与心血管疾病具有相关性，同时在进一步的研究中发现，IR是心血管疾病的独立预测因子。

目前评价IR的“金标准”为高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，此法操作复杂，价格昂贵，在临床及流行病学调查中并不适用。相关学者提出的包括HOMA-IR在内的各种评价IR指标，因各种原因未能应用于临床实践。TyG指数由SIMENTAL等[6]于2008年第一次提及，它采用Ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]公式计算，研究表明TyG指数对识别不同人群IR有较高的敏感性。近年研究再次提出空腹血清三酰甘油和血浆葡萄糖所得实施简单、价格实惠的方法(TyG指数)可评估IR，TyG可作为一种新型葡萄糖钳夹实验的替代指标。研究指出TyG指数是IR的重要预测因子，可用于筛查儿童及青少年，预防成人心血管疾病[7]。另一项横断面研究研究选取5538名健康青年，发现TyG指数在年轻群体中可能有筛查IR意义[8]。在希腊儿童与青少年的研究中，通过比较TyG指数与BMI、HOMA-IR、血脂相关性，发现TyG指数可能具有更为强大的预测IR能力[9]。另一项研究采用巢氏病例对照分析对比TyG指数和血红蛋白糖基化指数(hemoglobin glycation index，HGI)，发现两种指标均能预测冠脉硬化且TyG指数更有效[10]。

3 TyG指数在冠心病中的研究进展

3.1 TyG指数与急性冠脉综合征的相关性研究 血脂异常、糖尿病和糖耐量异常是动脉粥样硬化的主要危险因素，由空腹甘油三酯与空腹血清葡萄糖组成的TyG指数对冠状动脉硬化有重要的提示作用，高TyG指数水平提示更严重的冠状动脉硬化[11-12]。PARK等[13]研究了韩国2006—2018年1175例冠脉硬化患者，发现高TyG指数组有着更多的心血管危险因素，通过校正这些危险因素发现TyG指数预测冠脉硬化具有独立性，在随访过程中发现冠脉钙化越严重的TyG指数分数越高，并且随着冠脉钙化进展TyG指数逐年升高。早期分层管理是预防冠脉钙化进展及心肌梗死的有效途径。STEMI是指心肌细胞急性缺血坏死，通常表现为冠脉病变基础上出现冠状动脉供血明显减少或中断导致心肌细胞持续性缺血缺氧。TyG指数对识别心肌梗死高风险人群具有辅助作用。一项长达11年的前瞻性研究发现高TyG指数参与者往往有大龄、男性、低教育、高收入、吸烟酗酒、高血压、糖尿病等特点，与低水平TyG指数组相比，长期高TyG指数患者心肌梗死发病率风险高达2.04倍[14]。国内最近一项研究明确指出，在AMI患者中将TyG指数以8.88界分为高TyG指数组和低TyG指数组，分析发现高TyG组是心源性死亡的独立预测因子，且发生不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)比未发生MACE的TyG数值明显大，进一步反映TyG指数对预测AMI患者心血管相关风险发生有重要意义[15-17]。UA/NSTEMI是动脉粥样斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞导致的临床症状，二者合称非ST抬高型急性冠脉综合征(NSTEACS)。国内一项研究对NSTEACS患者随访12个月，发现随着TyG指数升高，糖代谢紊乱、代谢综合征以及MACE发生率呈上升趋势，结果显示TyG指数是NSTEACS患者发生MACE事件的独立预测因子并且能在一定程度上判断冠状动脉病变严重程度[18]。对于合并高危因素接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的NSTEMI患者，冠脉血管情况更为复杂。一项回顾性研究中选取接受PCI治疗的2型糖尿病以及NSTEMI患者，通过建立风险预测模型并加入TyG指数这一变量，发现TyG指数提高了预测不良预后的能力[19]。近期的一项研究纳入更多的行PCI术的非糖尿病NSTEACS患者且对患者行院外随访2年，通过对各种混杂因素进行调整发现TyG指数仍是不良心血管事件的重要危险指标[20]。基于以上研究，TyG指数是NSTEACS的重要独立预测因子，可能预测NSTEACS患者未来不良心血管事件。

3.2 TyG指数与慢性冠脉疾病的相关性研究 慢性冠脉疾病(coronary artery disease，CAD)又称慢性心肌缺血综合征，通常是由于固定狭窄或微血管阻力增加引起，静息状态代偿、运动状态或情绪激动时伴或不伴冠脉灌注不足的一组疾病。TyG指数在CAD中预测临床预后仍有重要的提示作用。有研究在大规模的社区范围内选定非糖尿病患者，并在随访中发现322例患者出现缺血性心肌病，通过风险回归模型评估患者缺血性心肌病风险比，校准危险因素发现TyG指数可能预测缺血性心肌病[21]。一项关于TyG指数预测糖尿病合并新发的稳定型冠心病研究中显示，采用巢氏病例对照分析，首次发现TyG指数能比HGI更好地预测2型糖尿病心血管风险[10]。在稳定性冠心病患者中，高指标TyG指数伴随着高危险因素与低生存率，这对TyG指数预测稳定性冠心病未来心血管事件有重要价值[22]。合并冠心病相关危险因素患者血管粥样硬化程度更为严重。近日韩国一项多中心、回顾性研究发现，更高水平的TyG指数往往伴随着更多的危险因素(包括男性、高血压、高脂血症等)，同时还具有更严重的粥样硬化[23]。TyG指数在评估冠脉硬化上具有相对独立性[24]。良好的生活方式在减少冠心病危险因素、降低冠脉硬化的风险中起着不可或缺的作用[25]。现有机制认为，女性绝经前有着雌激素保护使其心血管事件减少[26]，而且女性患者有母乳喂养、绝经年龄、初次月经年龄以及避孕药物使用、心理因素等更多的冠心病危险因素[25]，这导致在女性患者中有冠心病家族史早发冠心病可能性更大，并在青年女性中冠心病有极低发病率的同时死亡率极高。国内研究发现TyG指数与心肌梗死相关性在女性表现比男性更为突出。不同人群的早期风险因素管理显得尤为重要[14]。传统危险因素不能概括整个冠心病进程，近年指出如冠脉钙化得分、脂蛋白(a)等新型危险因素[27]与冠心病的风险评估相互联系，今后需要更多研究验证TyG指数与新型危险因素的相关性。

4 TyG指数与心肌梗死预后的关系

冠心病患者血管内皮损伤更为严重，低密度脂蛋白氧化修饰下形成LDL-C，通过单核细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞作用下，再次形成脂质条纹乃至纤维斑块进一步损伤血管内皮。普遍来说，接受过PCI后的30 d、6个月以及1年有着更高的MACE发生率和死亡率。有学者就接受PCI后的STEMI患者展开研究，发现TyG指数与STEMI患者MACE风险增加存在正相关，HR为1.529(95%CI 1.001～2.061，P=0.003)[15]。TyG指数可能是预测AMI预后的可靠指标。ZHANG等[16]纳入3181例急性心肌梗死患者，将其分为两个组类(TyG＜8.88以及TyG指数≥8.88)，通过收录并随访各项基线资料，发现TyG指数是MACE事件发生的独立预测指标，对预测AMI患者尤其是男性及吸烟群体临床预后有重要意义。目前尚无关于干预及治疗后TyG指数降低对AMI的影响的研究。通过降低TyG指数，空腹血清甘油三酯及空腹血糖等冠心病相关危险因素减少，再次发生MACE事件可能会减少，这需要大量研究来验证这一假设。

5 TyG指数与心血管病变的机制

目前TyG指数与心血管病变机制尚未明确，国内外学者认为可能与IR相关性大。有学者认为可能是因为血液中甘油三酯含量升高引起游离脂肪酸增多，非脂肪细胞中血脂增多引起IR；肝脏以及肌肉组织中血脂增多继发糖代谢变化也可致IR[28]。严泽臣等[29]认为可能与IR导致慢性炎性改变、凝血功能以及动脉血管硬化有关。CHIU等[30]认为高血压、高血脂以及炎性改变等因素促进动脉粥样硬化及斑块进展引起IR。另外，ZHANG等[16]指出可能是糖代谢、脂类物质代谢以及内皮细胞变化所致：糖代谢失衡引起的氧化应激继而导致炎症反应；各种脂类物质代谢变化引起餐后血脂高；内皮细胞NO产生减少及促凝物质的释放增多导致内皮细胞功能变化。通过神经调节交感神经兴奋以及儿茶酚胺变化引起心脏活动增加有关；激活RAAS系统引起心脏肌肉结构性改变导致心功能不全；可破坏凝血及溶血相对平衡，形成血栓；冠脉硬化进展不断发展形成新的不稳定的斑块引发MACE事件发生；心脏代谢发生变化导致心脏病理性变化[31]。

随着TyG指数变化，心脏健康代谢水平也有不同。LIU等[32]在研究中发现在TyG指数阈值以上全因死亡(HR 1.50，95%CI 1.29～1.75)及心血管死亡风险(HR 2.35，95%CI 1.73～3.19)增加有关。进一步多因素Logistic分析显示TyG指数可能反映了心肌代谢受损状态，而且能够预测死亡风险。随着TyG指数升高，IR更为严重，心脏健康代谢水平更低。该研究与WANG等[32]的研究中所得出阈值相近，这与上述两种机制相符。

6 总结

综上所述，在过去的十多年里，TyG指数对于冠脉硬化的领域的新见解已被注意到。这种新型的实施简单、价格实惠的临床指标，可能极大的便捷临床工作者评估以急性冠脉综合征为代表的冠心病，同时对高危人群的迅速认识提供重大帮助，在未来独立的预测冠心病的发病率、死亡率、心血管事件发生以及PCI预后[27]显示出广阔的前景，对缓解我国基础医疗紧张的局面具有深远意义。调整TyG指数改善冠心病预后需要更深层次、更高质量的研究来充分挖掘TyG指数与冠心病的关联。此外，TyG指数这一简易指标对于现阶段诊断冠心病提供了良好的思路，为寻找更经济、更可行的方法提供了重要的临床意义。