达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的效果观察

陈丽 张云静 孙宝光

作者单位：1 兖矿新里程总医院肾内科，山东 邹城 273500；2 淄博市中心医院肾内科，山东 淄博 255000

在糖尿病常见并发症中，糖尿病肾病发生率较高，也是一种较为严重的糖尿病并发症。糖尿病肾病将进一步提高糖尿病患者治疗费用，给患者家庭以及社会带来沉重的负担[1]。同时糖尿病肾病也是糖尿病患者预后不良的主要原因，也是全球终末期肾病的主要原因[2]。对于糖尿病肾病患者，临床大多采用格列奈类、磺脲类等口服降糖药物降低血糖、控制蛋白尿，但这些传统的降糖药物随着患者病程的延长，会因胰岛素抵抗增强而影响血糖控制的效果。近年来的研究证实，钠- 葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂这种新型口服降糖药物，具有良好的控制血糖以及降低尿蛋白的效果，而且不依赖于胰岛素[3]。厄贝沙坦是一线降压的药物，也是治疗糖尿病肾病患者的常用药，为了探讨其与达格列净联合治疗糖尿病肾病的疗效，对兖矿新里程总医院肾内科收治的120 例患者进行了研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究已经医院伦理委员会批准，将兖矿新里程总医院肾内科于2019 年1 月—2021 年10 月收治的120 例糖尿病肾病的患者纳入本研究中，患者入院时由计算机随机进行编号，再按照奇偶数进行分组，各60 例。对照组男女比例32 ∶28，年龄范围51 ～78 岁，平均（67.32±4.02）岁，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.60±1.02）年；研究组男女比例30 ∶30，年龄范围48 ～79 岁，平均（66.94±4.05）岁，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.30±1.05）年。两组患者性别、年龄以及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。纳入标准：（1）符合《美国2018 年版糖尿病诊疗指南》中相关诊断标准[4]。（2）有明确的长期2 型糖尿病病史。（3）认知功能良好。（4）可遵照医嘱用药。（5）对研究内容知情。排除标准：（1）肝功能受损等其他器质性病变。（2）对本研究所用药物不耐受或过敏。（3）精神异常或认知障碍。（4）入组前1 个月内使用过阻滞剂类等可能影响本研究结果的药物。

1.2 方法

两组患者治疗期间均严格控制饮食，坚持低糖、低盐、低脂饮食，少量多餐，多食用新鲜的水果蔬菜，同时指导患者进行适度的运动锻炼[5]。两组患者均口服厄贝沙坦治疗，给予患者厄贝沙坦片（南京长澳制药有限公司，国药准字：H20000537，75 mg×12 s）口服，初始剂量为每次75 mg，1 次/d，用药一周后血糖等指标改善不明显可增加至每次150 mg，1 次/d，连续用药1 个月[6]。

研究组患者联用达格列净治疗，给予患者达格列净片（阿斯利康制药有限公司，国药准字：J20170040，10 mg×10 s×3板）口服，每日清晨口服5 mg，1 次/d，连续用药1 个月[7]。

1.3 观察指标

两组患者在入院时以及疗程结束时均接受了血糖以及肾功能指标检测，取患者空腹静脉血5 mL 放于真空抗凝管中，再将采集的血样放入离心机内进行离心处理，转速3 000 r/min，使用全自动生化分析仪及配套试剂盒对血肌酐、尿微量白蛋白指标以及糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖指标进行检测，应用免疫比浊法检测24 h 尿蛋白定量水平，两组患者指标监测均由同一名检验科医生完成，比较两组患者不同阶段上述指标检测结果[8-9]。

对两组患者的不良反应进行观察，包括常见的头晕、尿路感染与干咳，统计与比较两组患者不良反应发生率，不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

将两组患者的基线资料以及各项检测结果录入计算机内，使用SPSS 16.0 软件包进行统计学分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标对比

两组患者入院时空腹血糖等血糖指标检测结果差异较小，差异无统计学意义（P＞0.05）；而研究组在疗程结束时血糖指标低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），如表1所示。

表1 两组患者治疗前后各项血糖指标检测结果（±s）

表1 两组患者治疗前后各项血糖指标检测结果（±s）

组别 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h 血糖（mmol/L） 糖化血红蛋白（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=60） 9.35±1.32 5.84±1.06 12.31±1.62 7.69±1.75 8.22±0.95 6.13±0.58对照组（n=60） 9.42±1.29 7.19±1.08 12.26±1.71 9.04±1.72 8.15±1.01 7.28±0.51 t 值 0.294 6.910 0.164 4.262 0.391 11.534 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组肾功能指标对比

两组患者入院时血肌酐等肾功能指标检测结果差异较小，差异无统计学意义（P＞0.05），研究组患者在疗程结束时，各项肾功能指标显著优于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），如表2 所示。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标检测结果（ x- ±s）

2.3 两组不良反应发生率对比

两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），如表3 所示。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率

3 讨论

糖尿病肾病是一种较为严重的并发症，严重威胁人类健康，也是糖尿病患者预后不良的主要原因。糖尿病肾病的发生机制较为复杂，可能与氧化应激反应以及线粒体功能障碍等因素有关[10]。糖尿病患者随着病程的进展会造成内皮细胞受损以及脂质过氧化反应，会激活线粒体呼吸链复合物活性，引发线粒体损伤，进而造成肾脏等靶器官损害[11]。除此之外，糖尿病肾病的发生也与肾素-血管紧张素系统异常激活相关，因此血管紧张素受体抑制剂也被应用于糖尿病肾病的治疗中。

厄贝沙坦是临床上较为常见的一种降压药物，是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，动物实验发现厄贝沙坦能够通过影响干扰大鼠肉瘤蛋白介导的信号传导途径（ras signaling pathway，RAS 通路），保护胰岛细胞功能，同时阻断血管紧张素Ⅱ与AT1 受体结合改善肾小球高滤过状态[12-13]。近年来，厄贝沙坦在糖尿病肾病患者治疗中得到了越来越广泛的应用，但研究发现单一用药效果有限，部分患者因治疗需要长时间用药甚至损伤肾功能[14]。

达格列净是一种新型口服降糖药物，与二甲双胍等传统降糖药物不同，几乎不依赖于胰岛细胞功能，对于胰岛素抵抗患者也有良好的降糖效果。研究发现，达格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂具有良好的降压效果[15-16]。氧化应激反应在糖尿病肾病的发生以及进展中发挥着重要的作用，会诱导线粒体呼吸链生成大量的活性氧，从而加剧肾脏炎性损伤。而动物实验发现达格列净能够改善小鼠肾小管氧化应激与炎症反应，活性氧明显减少，说明达格列净可以通过改善氧化应激反应，对糖尿病肾病小鼠肾脏具有良好的保护作用[17]。在临床上不少早期糖尿病肾病的患者血肌酐等肾功能指标处于正常状态，在尿液中却可见微量白蛋白，是鉴别诊断早期糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病患者肾素-血管紧张素系统受损后会造成细胞外液容量减少，循环中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2可通过肾小球滤过膜，因此尿液中的尿蛋白含量就会增加。而达格列净可以借助钠离子和氯化物作用，改善肾小球高滤过现象[18]。本研究中两组患者治疗前尿微量白蛋白、血肌酐以及24 h 尿蛋白定量水平无显著差异，研究组患者治疗后，尿微量白蛋白等肾功能指标水平明显下降且低于对照组，两组结果差异具有统计学意义（P＜0.05）。同时，研究组在疗程结束时的血糖指标低于对照组患者，这也说明了厄贝沙坦与达格列净联合用药对于糖尿病肾病患者而言，具有更好的降糖效果。

糖尿病肾病患者需要长时间用药控制尿蛋白以及血糖水平减轻高血糖对肾脏的损伤，阻止病情进一步进展。从临床情况来看，联合用药可能会增强药物的不良反应，部分对药物不耐受的糖尿病肾病患者在长时间用药后很容易出现不良反应，不仅会影响患者治疗的依从性，也会增加患者的经济负担。因此在联合用药治疗糖尿病肾病患者的过程中，也需要关注联合用药的安全性，尽可能地选择安全性更高的联合用药方案。本次研究中的研究组患者用药期间不良反应发生率为10% 与对照组的5% 无显著的差异，证实了联合用药的安全性。虽然本次研究中可见达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的安全性较好，但在用药过程中还要加强对糖尿病肾病患者的用药指导。尤其是糖尿病肾病多发生于中老年人群中，这类人群往往免疫力以及机体的耐受力较差，不合理的用药很容易使这类患者出现严重的不良反应，所以更需要医生加强对这类患者的用药指导与宣教，建议家属一同对患者的用药行为进行监测，提高联合用药治疗的安全性。

综上，在应用厄贝沙坦治疗糖尿病肾病患者的同时，联合应用达格列净能够显著改善患者血糖与肾功能指标水平，疗效更好，安全性高。