腺苷蛋氨酸联合蓝光治疗新生儿高胆红素血症的Meta分析

高阳 张蕾 孔祥斌 郭英萌

作者单位：1 临沂市中心医院新生儿重症监护室，山东 临沂 276400；2 沂水县妇幼保健计划生育服务中心超声科，山东 沂水276400；3 临沂市中心医院耳鼻咽喉科，山东 临沂276400

新生儿高胆红素血症是发生于新生儿期的常见疾病[1]，50% 以上的足月新生儿可出现新生儿高胆红素血症，过高的非结合胆红素可通过血脑屏障沉积在脑细胞[1-2]。目前临床上主要治疗手段有蓝光照射退黄治疗[3]。但蓝光照射治疗并不是绝对安全的[4]，且不可避免引起母婴分离，增加母亲焦虑情绪，有研究认为其有引起肿瘤及过敏性疾病的远期风险，严重者甚至导致DNA 损害[3,5]，所以如何尽量减少患儿的光疗时长是目前新生儿科医生的关注重点。有研究表明腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，S-Ame）可促进胆红素代谢[6-9]，有效缩短患儿光疗时长及住院时间，但目前尚无S-Ame 治疗新生儿高胆红素血症的循证医学研究。本研究收集有关临床研究文献并进行系统评价，以期为临床应用S-Ame 治疗新生儿高胆红素血症提供证据。（本研究已在PROSPERO 注册，注册号CRD42021235747）

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准及排除标准

纳入标准：以新生儿高间接胆红素血症患儿为研究对象；干预措施为对照组蓝光照射治疗，试验组为S-Ame 联合蓝光照射治疗；文献类型为随机对照研究；结局指标包括总治愈率、总住院时间、治疗3 d 及7 d 后总胆红素水平。排除标准：研究对象为早产儿的文献；重复发表文献、综述类及动物实验等；数据不完整的文献。

1.2 检索方法

计算机检索的数据库包括中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane及Clinical trials。 英 文 检 索 词 为“Hyperbilirubinemia，Neonatal”“Jaundice，Neonatal”“S-adenosyl-L-methionine”中文检索词为“新生儿高胆红素血症”“新生儿黄疸”“腺苷甲硫氨酸”“腺苷蛋氨酸”。

1.3 文献筛选及数据提取

由2 名研究者按照事先制定的纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据，当遇到分歧时，则请教高年资医师共同商议决定。文献纳入提取的数据资料包括：第一作者、发表年份、研究类型、样本量、干预措施（药物剂量及用药途径）及结局指标等。

文献质量评价：按照Cochrane 手册的文献质量评价方法对筛选的文献进行偏倚风险评估，评价内容包括：随机化序列的产生；分配隐藏；盲法的使用；结局指标的完整性；报告偏倚及其他来源的偏倚。

1.4 观察指标

治疗3 d 总胆红素水平、治疗7 d 总胆红素水平、总住院时间及治疗有效率。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4 对数据进行Meta 分析。二分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）或标准均数差（standardised mean difference，SMD）及其95%CI表示。采用χ2检验进行异质性分析，若I2＞50%，P＜0.10，表示纳入的研究间存在异质性，采用随机效应模型分析；若I2≤50%，P≥0.10，表示纳入研究间具有统计学同质性，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 检索结果

本研究共检索到140 篇文献，其中重复文献71 篇，通过阅读题目及摘要剔除47 篇文献，阅读全文后剔除16 篇，最后纳入6 篇文献[10-15]，均为中文文献，包括581 例患儿，其中试验组（S-Ame 联合蓝光治疗组）321 例患儿，对照组（蓝光治疗组）260 例患儿。6 篇文献均对两组患儿的性别、年龄、体质量、干预前胆红素水平进行了比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明两组患儿间具有可比性。文献筛选流程图见图1，纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.2 纳入文献的方法学质量评价

根据Cochrane 图书馆提供的质量评价标准对文献进行质量评价，2 篇文献[13-14]采用随机数字表法进行分组，6篇文献分配隐藏及盲法均不清楚，选择性报告研究结果均不清楚，均无退出患者，其他偏倚均为低风险，纳入研究的质量评价见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 治疗3 d 后总胆红素水平比较 3 篇文献[12，14-15]报道了治疗3 d 后总胆红素水平，共189 例患儿，各文献间存在统计学异质性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型，研究结果显示：治疗3 d 后试验组总胆红素水平明显低于对照组，差异具有统计学意义（MD=-31.99，95%CI：-51.91 ～-12.07，P=0.002），见图2。

2.3.2 治疗7 d 后总胆红素水平比较 纳入4 篇文献[10，12-14]进行治疗7 d 后总胆红素水平的比较，共406 位患儿，4篇文献间存在统计学异质性（I2=93%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：治疗7 d 后，试验组总胆红素水平明显低于对照组，差异具有统计学意义（MD=-35.56，95%CI-53.35 ～-17.76，P＜ 0.000 1），见图3。

2.3.3 光疗有效率分析 纳入2 篇文献[12，15]进行了有效率分析，共122 例患儿，2 篇文献间无统计学异质性（I2=60%，P=0.11），采用随机效应模型，结果显示：试验组的有效率高于对照组，但差异无统计学意义（RR=1.25，95%CI：0.98 ～1.59，P=0.08）见图4。

2.3.4 总住院时间比较 纳入2 篇文献[10-11]进行了有效率分析，共196 例患儿，2 篇文献无统计学异质性（I2=0%，P=0.35），采用固定效应模型，结果显示：试验组住院时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义（MD=-0.90，95%CI：-1.47 ～-0.33，P=0.002），见图5。

2.3.5 不良反应发生情况 1 篇文献[12]提及个别病例在静滴腺苷蛋氨酸过程中出现静脉炎，1 篇文献[13]统计发现试验组患儿发热、腹泻的比例较对照组下降，但未进行统计学差异的比较。其余文献未进行不良反应的比较。

3 讨论

本研究共纳入6 篇文献，均为中文文献，其中5 篇文献[10，12-15]仅提及了“随机分组”，2 篇文献[13-14]描述为随机数字表法，余未具体描述随机分配方法；6 篇文献均未明确介绍是否对实施者和参与者实施盲法；本研究结局数据均完整；本研究结局指标为客观指标，故对结局评价的盲法为低风险；选择性报告研究结果均不清楚；其他偏倚风险为低风险。

新生儿高胆红素血症是新生儿期的常见疾病，是胆红素形成及肝脏对胆红素清除功能不平衡所致，神经毒性是其最严重的并发症。胆红素神经毒性早期表现为肌张力低、嗜睡、吸吮力差，而后出现肌张力高、角弓反张、激惹、惊厥甚至死亡[16-17]。核黄疸是胆红素神经毒性作用引起的慢性、永久性损害及后遗症，包括锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍及牙釉质发育异常[17]。严重影响患儿生活质量，给家庭及社会造成严重负担，因此对于新生儿高胆红素血症要严密监测、积极治疗[16]。近年来，由于医疗水平提高，蓝光照射治疗的使用，核黄疸的发生明显下降[18-19]，与此同时蓝光治疗的不良反应也越来越受到重视，所以对于需要光疗的患儿，如何缩短其蓝光治疗的时间成为的目前的研究重点。

S-Ame 由蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下合成，在氨基酸代谢过程中提供甲基和巯基[6，20]，补充外源性S-Ame 可保证氨基酸代谢过程顺利，生成谷胱甘肽、牛磺酸、辅酶A 等保护脏器[21-23]，S-Ame 还能稳定细胞膜结构，减轻胆红素对细胞膜的破坏作用[24-25]。有研究表明，S-Ame 的转巯基过程可防止肝内胆汁淤积，有效降低胆红素， 且在新生儿胆汁淤积症的治疗中无明显不良反应[22，24-25]。

动物实验表明S-Ame 可诱导提高新生儿鼠肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶（uridine glucuronosyl transferase，UGT）活性，促进胆红素代谢[26]，在动物实验中其效果优于苯巴比妥，从而有效降低新生儿高胆红素血症。S-Ame 显著提高肝脏UGT 的活性可能与其可显著增加肝脏细胞微粒体膜的流动性，促进肝细胞的再生及繁殖有关。

本研究结果显示，S-Ame 联合蓝光照射治疗与单纯蓝光治疗相比，治疗3、7 d 后总胆红素水平明显降低，且总住院时间明显缩短，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），本文结果与其他文献结果一致，表明S-Ame 可有效降低新生儿高胆红素血症患儿胆红素水平，缩短光疗时间，可明显减轻光疗引起的发热、腹泻等并发症[4]。本研究结果示试验组总有效率较对照组高，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能是患儿胆红素水平均基本达治愈标准才准予出院，且仅有2 篇文献进行有效率比较，研究样本较少。检索文献发现，该药在新生儿中使用较为安全[16-17,23]此文的研究结果为新生儿高胆红素血症治疗标准的制定提供了借鉴。

综上所述，对于新生儿高胆红素血症的治疗，腺苷蛋氨酸联合蓝光治疗效果优于单纯蓝光治疗，明显减轻胆红素水平、缩短住院时间。但由于本研究纳入文献较少，且均为中文文献，可能存在一定的偏倚风险，因此本结论尚需更多大样本研究验证。