特发性青少年骨质疏松症研究进展

马燕华 王覃 李静 卢春燕 陈德才

四川大学华西医院内分泌代谢科，四川 成都 610041

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种骨量减少、骨密度下降，导致骨脆性增加、易发生骨折的一种全身性骨病。青少年骨质疏松症指在没有局部疾病或高能创伤的情况下发生一个或多个椎体压缩性骨折，或骨密度(bone mineral density，BMD)Z值≤-2.0同时伴有临床意义的骨折史(即10岁前发生≥2个长骨骨折或19岁前发生≥3个长骨骨折)[1]，可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症，前者包括成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)、特发性青少年骨质疏松症(idiopathic juvenile osteoporosis，IJO)。继发性骨质疏松症是由于不同的疾病或药物因素引起的，包括性腺功能减退、甲状腺功能亢进症和卵巢功能不全等内分泌疾病、血液系统疾病和肿瘤疾病、慢性炎症疾病、神经肌肉疾病、糖皮质激素过量使用等。

特发性青少年骨质疏松症是一种罕见的、具有自限性的，以骨痛和骨折为主要表现的全身性骨病，最早是由希珀斯在1938年提出[2]。其发病率约为十万分之一，男女间发病率无明显差别，发病年龄通常在8～14岁，青春期前2～3年易患，特征性表现为青春期早期出现腰背痛、行走困难和椎体压缩性骨折、长骨(尤其是干骺端)骨折，还可能出现牙齿异常，如不典型的牙冠形态和牙齿先天性缺失等[3]，症状可随青春期发育而自发缓解。目前其病因尚不清楚，虽然大部分患者于青春期时可自发性缓解，但仍有部分患者发生了严重残疾，甚至丧失行走能力[4]。

本文就近年来IJO的发病机制、临床表现、影像学特点、诊治等方面的最新进展作一简要概述。

1 发病机制

1.1 低骨密度的机制

IJO患者骨密度通常呈广泛性降低，骨活检提示为低转换型骨质疏松症，相较OI而言，二者具有相似低水平的骨小梁数量及体积，但IJO的骨小梁厚度更薄、破骨细胞数目更少、骨转换率更低[5]，而皮质骨没有任何改变[6]。目前IJO骨丢失的机制尚不清楚，部分学者认为是由于破骨细胞活性增加所致[7]，而另一些研究发现IJO患者“成骨细胞停滞”或仅有极少数成骨细胞的存在，表明其低骨密度的主要原因可能是由于成骨细胞活性下降而致骨形成减少[8-9]。例如Franceschi等[10]对5名IJO儿童行骨活检发现其骨小梁体积、骨小梁数量、骨皮质体积减少，骨小梁分离度及类骨质表面增加，认为IJO低骨密度与骨形成减少和骨吸收增加有关。而Rauch等[5]及Bacchetta等[11]对IJO患者的骨组织形态学研究证实，IJO患者松质骨体积显著减少，骨小梁厚度和数量减少，成骨细胞受损，但没有发现骨吸收增加的证据，认为IJO的主要病因是骨形成减少而不是骨吸收增加。还有学者[5]提出，IJO松质骨形成过程存在双重功能障碍，即更少的骨重塑周期合并每个周期中形成骨量的减少，可造成成熟的骨小梁变薄，干骺端次级骨小梁的生成减少。

1.2 遗传学机制

IJO的遗传学相关机制仍属未知，近年来，一些参与骨代谢的基因已被证实与IJO有关。例如低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)是WNT信号通路中的一个共受体，在生长过程中调节骨量的增加[12]，其基因杂合子突变可能会降低WNT信号通路的活性[13]，从而导致骨形成减少，并可能导致生命最初几年的骨脆性增加[9]。LRP6杂合突变也可能导致成人骨质疏松症，PTHrP基因突变小鼠易患低骨转换型骨质疏松症，与JIO患者的表型相似[14]。

PLS3基因位于X染色体上，编码肌动蛋白结合蛋白plastin 3，该蛋白是专门负责动态组装和拆卸肌动蛋白细胞骨架的蛋白质家族中的一员，PLS3基因的变异可导致骨密度显著降低[15]。最新遗传学研究发现，WNT1和PLS3的杂合突变导致早发性骨质疏松症，但携带这些基因突变的年轻患者通常不伴背部、臀部疼痛或步态障碍[13]。综上，IJO的遗传决定因素有待进一步研究进行探索。

2 临床表现

IJO有4个主要临床特点[16]：(1)青春期前发病；(2)椎体或长骨的骨折，尤其是在干骺端；(3)无骨痂形成的新生骨骨质疏松；(4)青春期开始后逐渐缓解。IJO典型表现为疼痛、骨畸形和骨折。临床症状和发病时间差异很大。据现有报道，首次出现症状的年龄为9个月至15岁不等(平均年龄约7.0岁)。常见的主诉包括腰背痛、下肢痛、身材矮小、步态异常和进行性驼背，症状在青春期开始前2～3年出现，通常持续2～5年，在此期间常有生长停滞和多处骨折发生，随后疾病自发性缓解。中轴骨骼和外周骨骼均可受累，最常致椎骨和长骨尤其干骺端骨折，没有儿童骨病家族史或其他骨骼外特征，除非极少数严重病例，一般很少遗留永久性残疾。目前尚未发现IJO特异性骨代谢生化标志物。除了一些较严重的患者可出现负钙平衡外，IJO患者血清中钙、磷和碱性磷酸酶等骨代谢生化标志物通常均是正常的。

3 影像学特点

IJO放射学检查常表现为椎体压缩性骨折、椎体楔形改变、长骨骨折、骨密度降低及骨小梁稀疏等。Lorenc等[17]分析了61名IJO儿童的临床特点，通过骨密度测量，主要的影像学发现长骨普遍性骨量减少、干骺端骨折和双凹性椎体塌陷，骨折主要发生于新形成的负重骨区域，伴有椎体塌陷或畸形以及身高渐进性下降。

IJO患者除颅骨外，全身骨骼普遍存在不同程度的骨质疏松，脊柱和桡骨的骨丢失比髋部更明显。尽管长骨远端干骺端尤其下肢可能出现骨折，IJO通常以胸腰椎椎体压缩性骨折更常见。通常，新形成的骨质尤其干骺端较为疏松，Dent等[18]将其称为“新生骨骨质疏松症(neo-osseous osteoporosis)”。这种特征是IJO独有的，在成骨不全症中无此表现。

4 诊断与鉴别诊断

国际临床骨密度学会(International Society of Clinical Densitometry，ISCD)[1]提出，青少年骨质疏松症的定义是没有局部疾病或高能创伤的情况下发生椎体压缩性骨折，或骨密度Z值≤-2.0和有临床意义的骨折史，其强调了识别无症状或骨密度正常的椎体骨折的重要性。一方面，无论骨密度Z值如何，在没有局部疾病或高能创伤的情况下，一个或多个椎体压缩性骨折的发生表明存在骨质疏松症。另一方面，在没有椎体骨折的情况下，骨质疏松症的诊断需同时有其他临床骨折史伴有骨密度Z值≤-2.0。

有学者[5]提出，IJO通常需要在排除了其他青少年低骨密度的疾病后才能进行诊断。因IJO症状无特异性，其诊断具有较大难度，需要结合临床表现、骨骼X光片、骨密度检测结果、骨代谢标志物等综合判断，同时排除其他常见的原发性或继发性骨质疏松症，包括先天性疾病，如成骨不全、Turner综合征，以及获得性疾病，如乳糜泄、恶性肿瘤、长期制动、吸收不良综合征、糖皮质激素过量使用等[3]。

临床上不难排除继发性的骨质疏松症原因，但需警惕OI这一青少年最常见的导致骨量低下的原发性骨骼疾病。OI是由重要的骨基质蛋白Ⅰ型胶原(typeⅠcollagen)编码基因及其代谢相关基因突变所致的，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的常见单基因遗传性疾病，通常有家族遗传史，多于出生时或出生后不久出现症状，且常持续终身[19]。患者可同时伴有蓝巩膜、牙釉质发育不全、听力下降、关节韧带松弛、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。相较IJO而言，OI骨骼X线可有颅板变薄、囟门和颅缝增宽、枕骨缝间骨、颅底扁平、四肢长骨纤细及骨皮质菲薄、骨髓腔扩大和干骺端增宽等特征性表现[19]，但这些特征均不是OI诊断必备的。反复骨折后的固定和手术会对生长中的骨骼产生显著的影响，几乎所有在OI患者中观察到的骨骼变化也会在IJO中发生，仅用X光片技术很难区分OI和IJO，建议可通过基因检测排除OI，并结合是否有“新生骨骨质疏松症”这一IJO独有的表现进行IJO的诊断。

5 治疗

IJO的管理核心旨在保护脊柱和全身其他骨骼，避免骨折的发生，基础治疗措施包括避免高强度的体力活动、减轻脊柱承重、提供最佳的维生素D和钙剂补充，同时建议采用适当的物理疗法来维持轻微的骨骼负荷。出现脊椎畸形的患者应及时寻求儿科脊柱专家的帮助。

由于本病的具体发病机制尚未明确，尤其对于疾病本身累及了骨形成亦或是骨吸收阶段尚不清楚，目前对IJO的药物治疗未达成共识，包括双膦酸盐、生长激素、甲状旁腺素等多种药物研究已经获得了不同程度的进展[20]，但目前对IJO患者的药物治疗大多推荐钙剂、维生素D及双膦酸盐的使用[21]。

5.1 钙剂、维生素D与活性维生素D

保持足够的钙和维生素D水平尤为重要[22]，钙和维生素D水平不足会影响其对双膦酸盐的治疗反应，并增加治疗后低钙血症的风险。为达最佳钙摄入量，富含钙的食物比补剂更可取，其具有更高的生物利用度并且更容易消化，同时有利于从儿童时期就养成良好的营养习惯。故不建议在没有骨质疏松或骨密度减低的情况下全身补钙，只应针对饮食中钙缺乏的患者[23]。Bacchetta等[11]对IJO患者中25-羟基维生素D缺乏的患病率以及其水平和骨骼矿化之间关系的队列研究表明，维生素D缺乏和不足的早期检测和治疗对IJO患者预后是有益的。血清25-羟基维生素D至少应保持在50 nmol/L(20 ng/mL)以上，为了达到最佳骨骼状态，最好提升至80 nmol/L(32 ng/mL)以上。

Saggese等[24]的研究比较了3名接受骨化三醇治疗(0.5 μg/d)1年的IJO儿童与1名未治疗者疗效，所有患者血钙、血磷、25-羟基维生素D、甲状旁腺激素均在正常范围内，6个月和12个月的随访显示前者骨矿化显著增加，其中2个儿童在治疗12个月后达到正常值，未治疗的儿童未发现骨矿化的改善，骨化三醇的治疗降低了骨折率，且未观察到药物相关不良反应。但既往也有研究[25]报道，骨化三醇治疗IJO效果不明显。故有关骨化三醇等活性维生素D对于IJO疗效需进一步研究予以证实。

5.2 双膦酸盐

尽管还没有正式批准用于儿科人群，根据目前研究，双膦酸盐静脉或口服给药已被尝试应用于原发性或继发性骨质疏松症，也用于高钙血症、青少年佩吉特病和骨纤维发育不良等疾病的治疗。在既往的病例报告和病例系列研究中，双膦酸盐治疗可促进疼痛缓解和面积骨密度的增加[26]，早期静脉使用双膦酸盐对原发性骨质疏松症的脊柱形态具有有益的影响。Sebestyen等[27]报告，IJO脊椎骨折塌陷的儿童在静脉使用双膦酸盐后停止了止痛药和脊柱支架的使用。在Baroncelli等[28]的研究中，接受双膦酸盐治疗的IJO病患者疼痛症状完全缓解，手指骨和腰椎的骨矿物质状态正常化，骨折率降低，线性增长无明显变化，表明双膦酸盐对这种疾病的治疗有效。此外，有研究[29]表明，双膦酸盐治疗严重、病程长的病例已显现出明确的疗效，药物耐受性良好，可增加骨骼强度而不影响骨骼生长。

Baroncelli等[28]的一项小型随机病例对照研究及Kauffma等[30]的一项病例报告均提示帕米膦酸盐及利塞膦酸盐可改善IJO患者骨矿物质状态，降低骨折率，防止骨骼畸形。Melchior等[2]的一项病例报告提示氯膦酸盐对快速进展的IJO有益，可逆转骨骼脱矿化改变，防止严重的骨骼畸形和随之而来的神经功能损害。

值得注意的是，IJO患者双膦酸盐最佳的治疗时间及疗程尚不明确，Melchior等[2]认为，IJO确诊后应立即开始治疗，并在青春期开始时停止。Hoekman等[31]和Melchior等[2]学者认为，双膦酸盐治疗应持续直至疾病缓解。青春期延长治疗可能有助于单一持续性病例的改善，以防止进一步的骨骼畸形。与成人一样，儿童在接受双膦酸盐治疗3个月后，需要监测血、尿液骨代谢标志物的变化，建议在治疗1年后行重复骨密度测定，评估临床疗效。在适当的时间间隔若未观察到症状及骨代谢标志物的改善，应考虑调整剂量或重新考虑诊断。此外，需重视双膦酸盐潜在的生殖毒性，对接受双膦酸盐治疗的儿童和青少年应进行长期随访，尤其需要关注接受治疗者的妊娠健康情况。综上，虽然目前有较多关于IJO患者双膦酸盐的使用报道，但此药物仍存在很多不确定性，其治疗的长期效果和安全性尚需更多研究予以证实。

5.3 其他药物

重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治疗对生长激素缺乏儿童的骨量增长有益。生长激素已被证明可通过增加肌肉面积和力量-应变指数，改变生长激素缺乏儿童的骨骼几何形状等增加骨矿物质含量[32-33]，推测其对IJO患者骨量改善可能有益，但由于当前研究有限，生长激素的治疗仅限于目前的药物治疗适应证，暂不支持其用于治疗IJO。

重组人甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)类似物属于骨形成促进剂，小剂量、间断应用可增加成骨细胞活性，促进骨形成、增加骨密度，能显著提高腰椎等部位骨密度，降低骨折率，可能对IJO患者有益，但由于生长板仍未闭合时使用存在潜在的骨肉瘤风险，因此目前未用于治疗IJO[34]。

此外，IJO患者应加强营养，均衡膳食，建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，以确保摄入足够的关键营养素；适当增加日晒，以促进体内维生素D的合成；避免过量饮用咖啡及碳酸饮料，避免酒精及烟草的使用；同时，适当的体育锻炼有助于增加骨密度，改善机体敏捷性、力量、姿势及平衡，从而减少跌倒风险，但应避免高强度运动，谨防跌倒，避免骨折的发生[23]。

值得注意的是，由于本病具有自限性，大部分患者可随青春期进展而逐渐缓解，故有关药物治疗效果是源于疾病本身病程转归亦或药物本身真正的治疗作用，暂无法准确判断。未来需要进行更多的组织学研究，以进一步探究此疾病主要影响骨代谢的哪一个阶段，即骨形成亦或骨吸收，这对于治疗方案的制定尤为重要。

6 预后

与成人相比，IJO儿童不仅有较强的自发恢复骨密度的潜力，而且甚至没有予以特定的抗骨质疏松治疗，其仍有重塑先前骨折椎体的潜力，利用这一快速增长期可以获得最佳治疗效果[35]。据报道[4]，部分IJO患者在没有治疗的情况下，双凹性椎骨可发生完全重建。Exner等[36]对1名未治疗的3岁IJO女孩进行6年随访，连续的CT扫描显示脊柱骨密度发生了自发改善。在青春期后随访的大多数患者中，虽然轻度驼背和低于正常水平的骨密度可能持续存在，但大部分人较发病期已发生了显著的改善，椎体和长骨的骨密度恢复正常或接近正常，其通常具有正常的寿命、智力和生殖能力，预后均较好。但是，极少部分患者可出现严重的致残性脊柱畸形，如脊柱后凸和椎体压缩性骨折，严重影响生活质量[4]。故IJO的早期发现及规范诊治显得尤为重要。

7 总结

IJO是一种罕见的，以青春期早期全身骨痛、骨折、行走困难为主要表现的全身性骨病，目前病因尚不清楚，影像学表现为全身骨骼骨密度下降，易伴腰椎椎体及长骨骨折，“新生骨骨质疏松症”是其独特的影像学表现。诊断需要建立在排除其他常见的青少年骨质疏松症原因的基础上。目前以补充钙剂、维生素D及双膦酸盐为主要治疗措施。虽然大部分IJO患者预后较好，但少部分患者仍可遗留严重残疾，严重影响生活质量，临床医生应充分了解其IJO患者的潜在骨骼风险，及时识别、早期诊治，最大程度减缓疾病进展。但由于IJO患病率较低，目前大多数研究以病例报告或病例系列为主，关于IJO仍有很多未知，未来需要在青少年中进行更多更大规模的研究，以进一步探索本病的发病机制、总结临床特点，获得疗效、安全性和最佳治疗时机及剂量的有力证据，拓宽当前的治疗选择，以期最大程度改善预后。