胸外科手术术后镇痛研究进展

李汶谦 综述，李晓霞 审校

(重庆医科大学附属第二医院麻醉科，重庆 400010)

近年来，伴随着胸外科医学的蓬勃发展，各种各样的术后镇痛药物和镇痛技术也如雨后春笋般出现。良好的术后镇痛能降低患者术后应激，加速患者术后康复。目前，单靠某一种镇痛药物或某一种镇痛技术想要达到良好的术后镇痛效果难度不小，多模式镇痛的镇痛策略联合多种镇痛药物和镇痛技术在围手术期应用广泛。胸外科手术的术后镇痛方式包括区域阻滞镇痛和全身镇痛两大类。近5年来，国内外学者关于胸外科手术术后镇痛策略的研究较多。现将胸外科手术术后疼痛发生机制、对患者的不利影响、镇痛的必要性、目前各镇痛策略的研究现状等综述如下，旨在为临床进行胸外科手术的术后镇痛工作提供相应的理论支持。

1 胸外科手术术后疼痛发生机制

国际疼痛研究协会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验”[1]。痛觉是一个用来描述疼痛如何成为一种有意识的体验的术语[2]。疼痛的传导通路种类繁多，情况比较复杂，至今仍不很清楚，目前疼痛传导研究表明，传导过程普遍有4个阶段：(1)转导；(2)传递；(3)感知；(4)调节[3]。第一个阶段是转导。转导发生在外周轴突，从伤害部位释放的相应炎症介质，包括5-羟色胺、激肽、组胺、神经生长因子、腺苷三磷酸、前列腺素、谷氨酸、白三烯、一氧化氮、去甲肾上腺素和质子[4]，其可以直接激活伤害性感受器[2]。伤害性感受器是初级感觉神经元的一个高度专门化的子集，只对疼痛刺激作出反应，并将刺激转化为神经冲动，在感觉神经内产生一个电脉冲或动作电位。疼痛通路的下一个过程是传导，在这个过程中疼痛脉冲的传导同时沿着有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维进入脊髓背角，Aδ是快速导电纤维，是造成第一次或立即出现剧烈疼痛的原因。而C纤维主要传递沉闷、疼痛或灼烧感，这些感觉经常表现为持续的疼痛[5]。感知是第3个过程，感知指的是对大脑中传入的痛觉刺激的“解码”，从而产生个体特定的感觉体验，痛觉刺激的传递结束于网状系统和边缘系统及大脑皮层，这也是感知发生的地方[6]。第4个过程是调节，疼痛的调节是一个内源性的过程，可以分离和调节(增强或减少)疼痛的传递[7]。如疼痛刺激在脊髓上水平的调节是通过脑桥、髓质和中脑来抑制或增强的[8-9]。脊髓上抑制导致内源性鸦片类的释放，其会限制初级神经元神经递质的释放，并使次级神经元超极化，因此，需要更大的刺激来达到其动作电位。在背角释放的其他化学物质有去甲肾上腺素和血清素；二者均对神经递质的释放具有抑制作用，但其确切作用尚不清楚。从本质上讲，中间神经元可以受到大脑下传通路或脊髓上升通路的影响[8]。参与疼痛调节的神经递质种类繁多。主要类型的神经递质有炎症介质(前列腺素E2、前列环素、白三烯B4、神经生长因子、质子、缓激肽、腺苷三磷酸、腺苷、人血清P物质、神经激肽A、神经激肽B、5-羟色胺、组胺、谷氨酸、去甲肾上腺素、一氧化氮等)和非炎症介质(降钙素基因相关肽、γ-氨基丁酸、阿片肽、甘氨酸、大麻素等)，相关研究正在进行中[4]。

胸外科手术后患者的疼痛似乎是一个不可避免的事情，在解剖结构方面进行胸外科手术时医师须依次切开皮肤、浅筋膜、深筋膜、胸廓外肌层、肋间肌、肋骨、胸内筋膜和壁胸膜[10]。由此可见，胸外科手术的术后疼痛来源是多方面的。近年来，各国学者基于以上痛觉传导通路及参与的神经递质的研究，越来越多的新型镇痛方法和镇痛药物如雨后春笋般出现。

2 胸外科手术术后疼痛对患者的不利影响

胸外科手术的术后疼痛一度被认为是术后最严重的疼痛之一，电视胸腔镜手术具有切口创伤较小、患者痛苦较轻、疗效较好等优点，在胸外科领域应用广泛，发展迅猛，前景广阔，但术后中、重度疼痛仍然常见。如这些患者的术后镇痛不足可能会导致不良的临床结果，如长时间制动、呼吸困难、不能咳嗽、不能清除支气管分泌物导致气道闭合、肺不张、分流和低氧血症[11]。术后急性疼痛几乎无处不在。幸运的是大部分术后的急性疼痛可在术后1周内恢复[12]。然而对一些患者而言，若急性术后疼痛持续时间过长将会渡到慢性疼痛状态[13-14]。术后慢性疼痛(CPSP)又称为术后慢性疼痛综合征，是指由手术创伤所引起的疼痛,该疼痛是在术后的急性疼痛发生基础上持续超过3个月[15-16]。那么急性疼痛是如何向慢性疼痛过渡的呢，在现目前有关于急性疼痛的动物模型中研究中一些学者已发现了一些导致急性至慢性疼痛的转变及其神经生物学相关机制，关于导致慢性疼痛的机制已有更完整的综述文献。能做的就是预防过渡性CPSP的发生。

CPSP的名字意味着疼痛是由手术引起的，首先术中神经损伤是一个不可忽视的因素[17-18]，但很少有研究评估术中神经的处理情况，如选择性保留主要感觉神经有助于慢性疼痛的发展此类，因此，这方面的结果是不确定的[19]。麻醉操作也是一个重要因素，特别是长时间使用短效阿片类药物，如瑞芬太尼[20-21]，尽管能通过优化相关围手术期疼痛管理降低CPSP发生率，然而在近年来各国学者的相关研究中大多数药物干预措施对预防CPSP的发生没有帮助，对局部麻醉药、非阿片类镇痛药(如非甾体抗炎药)、NDMA受体拮抗剂、抗癫痫和抗抑郁药物的研究结果也普遍不太乐观[22]。然而2项大型随机试验(ENIGMA116和enigma-ii13)[23]评估一氧化二氮麻醉的长期随访研究发现，有一些证据表明一氧化二氮可预防患者和亚甲基四氢叶酸还原酶基因变异者的CPSP。这一发现支持了一氧化二氮在预防CPSP中的长期作用。

3 胸外科手术术后实施镇痛策略的必要性

胸外科手术术后疼痛对患者所产生的不利影响会提高术后并发症发生率和患者病死率,延长患者住院时间、增加患者住院费用等。麻醉医师对胸外科手术患者术后合理地实施镇痛策略不仅在伦理方面具有重要的意义,而且有助于降低接受胸外科手术患者的一系列术后并发症发生率，提升患方的住院满意度。同时，麻醉医师对患者实施良好的镇痛策略与加速康复外科(ERAS)的理念相契合。在当前阿片类药物被广泛使用的情况下ERAS是提高外科治疗质量和效果的最佳策略之一，在外科手术领域中被广泛应用[24]。ERAS需通过多个模式的应用、多个学科的合作，在患者的整个围手术期过程中采用一系列优化处理措施，这些措施是经过循证医学证实的。其目的是减轻患者在治疗疾病的过程中来源于生理及心理两个方面的应激。ERAS是以患者为中心，多学科团队共同参与实施的，包括门诊临床人员、术前护士、麻醉医师、手术护士、术后恢复人员等[25]。而麻醉医师在其中发挥着重要作用。麻醉医师对接受胸外科手术患者术后实施良好的镇痛策略能有效地促进患者生理和心理功能的尽快恢复。

4 目前各胸外科手术术后镇痛策略的研究现状

镇痛策略的原则。接受胸外科手术术后患者出现中、重度的疼痛情况非常普遍。阿片类药物在传统镇痛策略中均扮演着一个非常重要的角色。根据WICK等[24]的观点，标准化多模态镇痛疗法是所有ERAS途径的关键和核心组成部分。多模式镇痛能发挥最佳镇痛效应，这种镇痛效应并不是单用某种镇痛药物、镇痛技术能达到的。不同作用机制的药物作用相协同，使其生理和药理效益达到最大化，将不良反应降至最低，产生更好的镇痛效果。

4.1各术后镇痛策略研究进展 区域性镇痛技术一般分为神经轴的镇痛(如硬膜外、椎管内的镇痛等)和外周的镇痛(如腹横肌平面、椎旁等神经阻滞等)或直接进行伤口浸润。这些技术可一次性使用(如单剂量鞘内吗啡)或连续导管(如连续硬膜外镇痛)。主要注射药物为局部麻醉药或阿片类药物，也可添加其他佐剂(如盐酸可乐定)[25]。

4.1.1胸段硬膜外镇痛(TEA)与胸椎旁神经阻滞(TPVB) 相较于传统阿片类药物的镇痛策略TEA的优点是显著的，其镇痛效果强于等剂量静脉给药，并且在术后心肺并发症发生率方面也较传统静脉给药低[26]。然而T E A 的实施并没有风险，如穿刺手法不当导致穿破硬膜、穿刺针误入血管、发生空气栓塞、脊髓或脊神经根损伤、全脊麻等。依据美国东部创伤外科协会和创伤麻醉协会2016年发布的指南，针对钝性胸部创伤而言，术后镇痛策略推荐使用硬膜外镇痛联合多模式镇痛的方案，但目前仍缺乏高质量的研究[27]。近年来，胸外科手术领域的相关研究表明，TPVB与TEA相比，镇痛作用相似，但不良反应更小，对患者循环稳定和肺部功能的影响更小[28]。当然TPVB也不是没有缺点，该技术对操作者的要求较高，因局部麻醉药可到达高位的交感神经，从而导致Hornet综合征的发生[26]。

4.1.2肋间神经阻滞(ICNB) 对创伤性肋骨骨折患者而言，有效地实施术后镇痛策略尤为关键。ICNB是一种选择性浅表阻滞，将局部麻醉药物注入肋间神经沟从而达到阻滞肋间神经的方法，并发症发生率极低，在涉及胸壁和肋骨骨折的各种手术中均是有效的[29]。SHEETS 等[30]研究表明，对创伤性肋骨骨折患者使用布比卡因进行ICNB和硬膜外镇痛，二者镇痛效果相当，但术后实施ICNB的患者住院时间较实施硬膜外镇痛的患者短，此外ICNB的禁忌证较硬膜外镇痛少，能更广泛地用于胸外科手术的术后镇痛。相较于传统术后使用阿片类药物进行镇痛ICNB的表现仍更佳。GUERRA-LONDONO等[31]对66项研究(包括5 184例接受胸外科手术的成年患者)的系统回顾和荟萃分析结果显示，单次注射ICNB能减轻胸外科手术患者术后24 h的疼痛，并有助于减少术后阿片类药物的用量。胸外科手术的疼痛主要与刺激肋间神经有关，因此，阻断这些神经将为患者提供更好的术后镇痛，ICNB已广泛用于胸外科术后镇痛。

4.1.3肋间神经冷冻术 此为通过冷冻肋间神经，使神经纤维髓鞘变性坏死从而阻止神经传导，进而达到镇痛的目的[32]。2020年TANAKA等[33]将126例接受降腹主动脉瘤和胸腹主动脉瘤修复的符合纳入标准患者分为冷冻镇痛组(28例)和对照组(98例，未接受冷冻镇痛)，结果显示，2组患者术后主要并发症、住院时间、出院回家时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；但冷冻镇痛组患者胃肠道并发症发生率较对照组更低，住院时间较对照组缩短，术后阿片类药物使用量、视觉模拟疼痛量表(VAS)评分均较对照组明显降低，表现出一定的临床优势。然而在目前国内外关于肋间神经冷冻技术的相关研究不难发现，该技术需要冷冻治疗仪等昂贵的冷冻设备，对操作者也有一定的技术要求，限制了部分基层医院对该技术的开展[32-34]。

4.1.4竖脊肌阻滞(ESPB) 2016年FORERO等[35]首次提出了超声引导下的ESPB,并在2例严重神经病理性疼痛患者的疼痛诊疗中应用来该技术。HUANG等[36]纳入来14例随机对照试验(1 018例患者)，7项试验涉及胸外科手术患者，7项试验为乳房手术患者，Meta分析结果显示，ESPB与非阻滞组比较，显著降低了术后24 h阿片类药物使用量、术后不同时间点休息或运动时疼痛评分，以及术后恶心、呕吐率发生率。ESPB作为一种近年来开始广泛研究的新型平面阻滞方式，其操作简单，且注药部位远离胸膜和主要血管，风险较低，但在药物选择，浓度等方面仍存在争议，是否可替代胸段硬膜外麻醉和TPVB尚需更多循证医学证据[37]。

4.1.5前锯肌阻滞(SAPB) 2013年BLANCO 等[38]提出了SAPB。刘勇林等[39]采用随机数字表法将60例因创伤致多发性肋骨骨折手术患者分为研究组和对照组，每组30例，研究组在诱导插管全身麻醉后在超声引导下行SAPB(推注0.25% 罗哌卡因)，对照组单纯采用全身麻醉，结果显示，研究组患者术后VAS评分明显低于对照组，术后镇痛泵按压次数及追加镇痛药例数均明显少于对照组。LIU等[40]进行的meta分析共纳入8项随机对照试验(542例患者)，结果显示，SAPB可降低患者术后24 h疼痛评分、术后24 h阿片类药物使用量，以及术后恶心、呕吐发生率。SAPB技术作为近年来研究热门的一种新型的神经阻滞技术,其操作简便，对呼吸、循环功能影响较小，镇痛效果完善，在临床上得到了广泛应用，前景广阔。

4.1.6胸神经阻滞(PECS) 据文献报道，PECS I阻滞、PECS Ⅱ阻滞、锯状肌平面阻滞均能为胸前外侧手术患者提供足够的围手术期镇痛[41]。PECS I阻滞是在第3根肋骨水平胸大肌和胸小肌之间的筋膜平面注射局部麻醉药物，阻滞胸外侧神经和胸内侧神经。PECS Ⅱ阻滞是在第4根肋骨水平的胸小肌和前锯肌之间的筋膜平面注射局部麻醉药物，阻滞胸长神经、胸背神经和第2～6肋间神经。锯状肌平面阻滞是在第5根肋骨水平的前锯肌周围注射局部麻醉药物。GRAPE等[42]进行的meta分析共纳入16个随机对照试验(1 026例患者)，结果显示，与无区域阻滞技术比较，PECS可降低患者术后VAS评分及术后恶心、呕吐发生率。超声引导下的PECS阻滞以其独特的优势在胸外科手术术后镇痛领域得到了广泛应用。

4.1.7经皮穴位电刺激(TEAS) 其作为中医传统针灸疗法之一在临床得到广泛应用。相较传统针灸，其通过在穴位表面放置电极施加电刺激脉冲，可达到使机体产生β-内啡肽等内源性镇痛物质的效果。吴勇等[43]将253例行老年骨科手术的患者随机分为观察组(127例)和对照组(126例)。对照组采用全身麻醉，观察组在全身麻醉基础上联合TEAS治疗，结果显示，观察组患者术中平均动脉压，心率、脑电双频指数均明显低于对照组。MENG等[23]进行的meta分析共纳入28项随机对照试验(2 787例患者)，结果显示，TEAS可在短期内有效缓解患者术后疼痛，减少阿片类镇痛药的术后使用量，提高患者生活质量，缩短患者住院时间，并且没有发生与TEAS相关的严重不良事件。最常用的穴位为合谷(LI14)、内关(PC6)和足三里(ST36)。TEAS作为中医麻醉和西医麻醉相交叉的一门技术，近年来，随着国内外学者对其研究的不断深入，相信会在胸外科手术领域，甚至是更广阔的领域蓬勃发展，未来可期。

4.1.8局部麻醉 通常在手术结束关闭切口时将局部麻醉药(如利多卡因，布比卡因，罗哌卡因等)注射到切口组织中，在神经末梢层面达到阻滞的作用，进而产生麻醉效果。在胸外科手术中实施局部麻醉能相应减少术后镇痛策略中阿片类药物的使用量，同时，也良好的符合了多模式镇痛的理念。

4.2全身镇痛

4.2.1阿片类药物 该类药物的历史悠久。早在公元前4 000年考古学家就已发现罂粟种子这一天然阿片类物质的存在，随着现代麻醉技术的发展，合成阿片类药物在各个外科手术领域均应用广泛[44]。阿片类药物不仅可与外周神经阿片受体及人体内脊髓背角胶状质(第2层)感觉神经元内的阿片受体相结合，同时，还可抑制P物质的释放，从而有效阻止疼痛的感觉传入大脑内。芬太尼作为人工合成的阿片受体激动药，脂溶性较高，镇痛效应较强，是目前临床麻醉中应用最广泛的麻醉性镇痛药物之一。阿片受体是治疗急、慢性疼痛的关键靶点[45]，可分为μ、κ、δ 3种类型。μ1受体与脊髓水平的镇痛有关。激动μ2受体可抑制呼吸、抑制胃肠道运动，引起心动过缓、恶心、呕吐等，药物依赖及欣快感。激动κ受体可镇痛、镇静和抑制抗利尿激素的释放和神经保护。激动δ受体可镇痛，引起血压下降、缩瞳、欣快感和调控μ活性。地佐辛作为一种人工合成的阿片类受体激动/拮抗剂,作用机制为激动κ受体,而对 μ受体仅有较弱的激动作用,成瘾性较小,不良反应发生率明显低于吗啡、芬太尼等药物，广泛用于术后镇痛、内脏和癌症引发的疼痛。布托啡诺作为一种阿片受体的部分激动剂，作用机制为激动κ1受体，而对μ受体具有较弱的阻断作用。有研究将5 mg地佐辛与1 mg布托啡诺用于缓解术后中至重度疼痛取得较好效果[46]。然而阿片类药物的不良反应严重，不可忽视，如术后恶心、呕吐、胃肠动力受损、痛觉过敏、成瘾性等[44]。

4.2.2非甾体类抗炎药(NSAIDs) 是一类不含有甾体结构的抗炎药，镇痛作用部位主要在外周，能抑制前列腺素的合成，并且可直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。NSAIDs能产生中等程度的镇痛作用，其镇痛作用具有有“天花板”效应，即当药物达到一定剂量后镇痛效果不会随着剂量增加而增强，只有药物不良反应会随剂量增加而增加。NSAIDs的不良反应为胃肠道症状、过敏反应，中枢神经系统症状等。BINDU等[47]还发现NSAIDs会对其靶器官功能造成一系列损害。

4.2.3其他镇痛药物 如氯胺酮这类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、局部麻醉药等钠通道阻滞剂、α-2 受体激动剂等。目前，阿片类药物联合非阿片类药物的使用已成为多模式镇痛方案的主流倾向，这样的组合可增加术后镇痛效果，降低术后不良反应发生率。

5 小 结

疼痛是五大生命体征之一。胸外科手术术后有多种多样的镇痛策略可供麻醉医师选择，每种镇痛策略均各有优劣，但单靠某一种镇痛药物、某一种镇痛技术是难以满足患者镇痛需求的。多模式镇痛仍是当下最热门的研究话题，在当前阿片类药物流行的时代背景下也很重要。减少阿片类药物的使用和降低不良反应发生率是几乎所有标准化镇痛ERAS途径的关键组成部分。零阿片类麻醉策略(OFA)是近年来在多模式镇痛基础上逐渐发展形成的一种围手术期镇痛策略,国内外研究火热[28-29]。目前，OFA 并不是一定要达到完完全全不使用阿片类药物的效果，而是在围手术期增加非阿片类镇痛药物和镇痛技术的使用，同时，保留阿片类药物的使用机会[30]。OFA与多模式镇痛契合度很高，同时，也能很好地服务于ERAS。相信在未来的镇痛领域中OFA会迅速发展以满足越来越多的外科手术需求，更好地服务患者。