血清瘦素与妊娠期糖尿病发病风险Meta分析

李心童 徐冬梅 张 丽 曹瑞敏 崔玲玲 张红艳

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期首次发生或发现不同程度的糖代谢异常，是影响母婴健康的重要因素，是妊娠期最常见的并发症之一[1]。有研究表明，在全球过去十年中，妊娠糖尿病总体发生率从每1000例活产47.6例显著上升至63.5例[2]。GDM增加了孕妇流产、难产、剖宫产的风险，也增加了围生儿发生巨大儿、胎儿生长受限、新生儿低血糖等风险，甚至增加了子女以后患2型糖尿病的风险[3]。GDM患者在晚年患糖尿病和心血管疾病的风险也增高[4]。GDM的筛查是处于孕中期，限制了高危孕妇的早干预，随着GDM发生率升高，对GDM研究的重心也放在发病前。特别是对脂肪因子的研究，可能是生化标志物与病理生理机制密切联系有关。GDM发病机制复杂，目前明确的是与胰岛素抵抗有关，而瘦素(leptin)作为脂肪因子之一在其中发挥了重要作用[1]。许多研究评估了血清瘦素与GDM之间的关系，有些研究认为高瘦素血症增加患GDM风险，而有些研究提出病例组和对照组比较，差异无统计学意义[5～8]。为了更好地了解血清瘦素与GDM发病风险之间的关系，对此进行Meta分析。

资料与方法

1.检索策略：搜索电子数据库，包括PubMed、Web of Science、EMbase、Medline(OVID)。检索时限自建库至 2021年4月30日所有比较GDM和非GDM血清瘦素的病例对照研究或队列研究。检索方式以Pumbed为例“(Gestational Diabetes Mellitus OR Gestational Diabetes OR Diabetes,Pregnancy OR GDM) AND Leptin”。

2.文献纳入和排除标准：(1)纳入标准: ①文章研究血清瘦素与GDM发病风险之间的关联；病例组是GDM患者经口服葡萄糖糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)诊断，对照组为OGTT正常的孕妇；②没有孕前糖尿病病史；③数据包括均数和标准差(standard deviation,SD)；④发表英文文献；⑤纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)得分≥5分。(2)排除标准: ①孕前患有心脑血管疾病、糖尿病、甲状腺功能异常等患者；②系统综述、Meta分析；③重复文章；④数据缺失、无法提取数据；⑤非人体研究：基因、动物或细胞研究；⑥效应值缺失或异常。

3.文献筛选与数据提取：由两名研究者分别独立筛选文献，并提取数据。出现分歧时，通过所有研究者的共同讨论。提取的原始信息包括第一作者的姓名、发表年份、研究的国家或地区、提取血清瘦素所处的孕期、GDM的诊断标准、GDM组和非GDM组的样本量、瘦素的均数和标准差、P值以及研究类型。

4.质量评估：由两名研究者采用NOS量表进行评估。NOS量表广泛用于Meta分析，尤其是队列研究和病例对照研究[9]。满分为9分，本研究纳入≥5分的文章。

5.统计学方法：应用 Revman5.4软件对纳入原始数据进行统计及分析。本研究提取数据均为计量资料，因纳入文章效应量单位不一致，计算合并的标化均数差(standardized mean differences,SMD)和95%置信区间(confidence interval,CI)为效应量，原始文献中资料不全或失访患者不纳入本次分析。用森林图直观地呈现Meta分析结果。采用Q检验和I2统计来评估纳入研究的异质性。如果研究结果存在异质性(P≤0.1,I2≥50%时)，采取随机效应模型合并效应量，当同质性较好时(P>0.1,I2<50%时)采用固定效应模型合并效应量；为进一步分析血清瘦素与GDM发生风险之间的联系，根据提取血清瘦素时所处的孕期、地区、研究类型、样本量、诊断标准及文献质量进行亚组分析。通过逐次剔除单篇纳入的文献进行敏感度分析，来评估异质性来源。采用Stata 16.0软件使用漏斗图和Egger检验评估文献的发表偏倚，P<0.05 提示存在发表偏倚，需要进一步扩大检索范围避免遗漏文章。若P>0.1则认为不存在发表偏倚，以α=0.05作为检验水准。

结 果

1.纳入文献特征：在数据库中搜索后，共获取3093篇文献，其中561篇重复，通过阅读文章题目和摘要排除2346篇，后阅读原文发现，172篇无可用数据。最终14篇关于血清瘦素和GDM发病风险相关研究文章被纳入初步分析[9～23]。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程

这14篇文献的基本特征及NOS质量评价结果详见表1。其中文献的质量得分为7分有5篇[9,11,13,14,20]，得分为 6分有6篇[15～19,23]，还有3篇文献的得分为5分[12,21,22]，纳入文献方法学质量在中等以上。纳入研究对象GDM组719例，非GDM组1007例。

表1 纳入研究的基本特征

2.Meta分析结果：本研究Q检验P<0.1，异质性检验发现I2=61%，采用随机效应模型分析14组数据。结果提示，与非GDM组比较，GDM组患者血清瘦素水平更高，差异有统计学意义(SMD=0.32，95% CI:0.15～0.49，P<0.001)，详见图2。

图2 GDM组和非GDM组血清瘦素水平的森林图

3.亚组分析：在不同孕期中，孕中期(SMD=0.17,95% CI:0.04～0.30)和孕晚期(SMD=0.54,95% CI:0.16～0.91)GDM组血清瘦素水平均高于非GDM组，在孕晚期更明显。在不同地区亚组中，亚洲地区(P=0.030)和欧洲地区(P<0.001)中GDM组与非GDM组瘦素水平比较，差异有统计学意义，而处于北美洲地区差异无统计学意义(P=0.420)，血清瘦素与GDM发生风险可能存在地区或种族差异。不同诊断标准下GDM组血清瘦素均高于非GDM组，在NDDG诊断标准中，SMD较高，其余亚组结果接近，提示GDM患者血清瘦素水平可能与不同诊断标准有关。其他亚组分析差异均有统计学意义(P均<0.05)，详见表2。

表2 亚组分析结果

4.敏感度分析：异质性检验发现I2=61%，提示各研究之间的异质性程度较高，逐一删除纳入文献，发现Chen等[17]是异质性的主要来源，故排除这篇文献后异质性变小(I2=39%，SMD=0.25，95% CI:0.15～0.35，P<0.001)。删除余下任何一篇文献研究的合并效应值相近，表明本研究的结果基本稳定。结果提示妊娠期血清瘦素与GDM发生风险之间呈正相关。

5.发表偏倚：采用漏斗图与Egger线性回归对纳入研究的发表偏倚,结果显示漏斗图基本对称，发表偏倚可能性小，详见图3。Egger线性回归(z=1.09，P=0.274;t=1.73，P=0.109)提示不存在发表偏倚。

图3 纳入研究的漏斗图

讨 论

本研究通过分析血清瘦素水平和GDM相关性及不同亚组分析，结果显示血清瘦素与GDM患病风险呈正相关，在孕晚期或NDDG诊断标准下GDM患者血清瘦素水平更高。

目前，我国高危孕妇(包括高龄、孕前超重或肥胖)的发生率大幅上升，GDM发生率也呈现上升趋势，对社会经济及医疗体系造成了很大负担[4]。有调查发现GDM患者围产期保健比正常孕妇额外多花费6677.37英镑[24]。尤其我国现存在晚婚晚育的情况，更要及早发现GDM危险因素，做到早筛查、早诊断、早治疗，有助于降低GDM不良母婴结局，提高产科出生人口质量[25]。

瘦素是一种具有多种生物活性的脂肪细胞因子, 调节机体物质代谢和能量消耗, 妊娠期可由胎盘分泌,参与着床、胎盘以及胎儿发育等关键过程，被认为是妊娠早期的重要调节因子[1,26]。瘦素能够抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，有研究发现GDM患者胎盘组织中瘦素和瘦素受体表达增加，在孕早期升高尤为明显，异常升高也要早于GDM的发生, 可能与GDM的发生密切相关[27,28]。Bozkurt等[29]也将瘦素认为是GDM早期预测因子。Miehle等[30]研究提到血清瘦素每增加10ng/ml, GDM发生风险增加20%。

肥胖是GDM的危险因素之一，特别是孕妇内脏型肥胖[31]。欧洲的一项研究报道，肥胖女性中GDM发生率接近40%[32]。孕前体重指数(body mass index,BMI)每增加1kg/m2，GDM的发生率增加0.92%[31]。瘦素可以通过血-脑脊液屏障与瘦素受体结合,通过调节胃饥饿素(ghrelin)可有效抑制食欲及脂肪的合成[1]。与非肥胖孕妇比较，肥胖孕妇在整个孕期的血浆瘦素浓度显著升高[32]。高瘦素血症会导致GDM肥胖孕妇胎盘中水通道蛋白9(AQP9)表达增加，会增加甘油向胎儿的转运，GDM患者的胎儿的能量摄入增多会导致巨大儿的发生[33]。

瘦素在妊娠期炎性反应中起重要作用，正常妊娠中已存在轻微炎性反应，而炎性因子通过机体不同途径参与胰岛素抵抗，甚至是GDM的发生过程[1,30]。GDM患者血清高瘦素血症与促炎性细胞因子增加有关，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白细胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)，而抗炎细胞因子(如脂联素)减少[19]。瘦素又通过单核细胞增加TNF-α和IL-6的产生，而慢性炎症刺激又可增加瘦素产生。长期使用胰岛素也可增加瘦素分泌。因此，GDM患者的高胰岛素血症和高瘦素血症相互影响，形成恶性循环[26,30]。GDM患者机体处于促炎状态，也可能与未来2型糖尿病和心血管疾病相关[19]。

综上所述，GDM患者体内存在瘦素系统异常反应。但GDM发生机制复杂，目前，有对GDM患者妊娠早期主要基于人口统计学预测模型，临床上尚未发现一种理想的检测标志物可以用来准确在孕早期预测GDM的发生风险，对GDM高危女性进行早期、简单、及时的筛查是至关重要的。早期检测将识别处于危险中的女性，从而有机会预防GDM，并改善产妇和胎儿的结局。有研究提出，应使用多种因子来预测GDM，以减少不良母婴结局及对子代远期影响[11]。近年来，几个潜在的妊娠早期、中期脂肪因子标志物，如瘦素、脂联素(adiponectin)、趋化素(chmerin)等，到目前为止都没有应用于临床。本研究选取英文文献纳入研究，虽然人群和地区分布较广，但样本量较少。仅纳入血清瘦素水平均值的研究结果，限制了纳入研究的数量，有一定的局限性。因此未来需要更多研究来表明血清瘦素作为一种新的生物学标志物来预测GDM的发病风险，或采取多个孕期时间点的血液样本进行纵向研究，将有助于进一步了解血清瘦素在GDM发病机制中的作用。