乳腺自动容积成像对乳腺癌分子分型的预判分析

黄 思 肖耀成 李 建 左文思

乳腺癌是世界范围内影响女性健康的重要疾病之一，近年来明显增高，并有年轻化的趋势，已经严重危害到女性生命安全[1，2]。目前临床主要利用穿刺活检的方法获得乳腺癌的免疫组化(immunohistochemisty,IHC)结果，不同的分子分型乳腺癌患者的治疗和预后也会有差异[3]。但是该方法具有创伤性，且由于乳腺癌在时间和空间上的异质性以及取材的不全面均可能影响诊断结果[4]。因此近年来通过影像学检查来预测乳腺癌的分子分型成为热点，自动乳腺容积扫描(automated breast volume scanning,ABVS)作为一项超声新技术能够重建常规超声无法显示的冠状面图，具有与MRI相似的标准化图像，无检查者依赖，可重复性好，性价比高，目前已被用于乳腺癌的筛查[5，6]。本研究将探讨乳腺癌的ABVS冠状面特征与不同分子分型之间的关系，目前国内外较少报道，而且本研究在选取指标及统计方法等方面均具有独特性。旨在为不同分型的乳腺癌提供一种便捷、无创而有效的鉴别诊断方式，为临床医生选择临床治疗方案及评估预后提供思路。

资料与方法

1.研究对象：回顾性收集笔者医院2017年1月～2021年3月的91例乳腺癌患者，共93个病灶，均为女性，年龄29～86岁，平均年龄为50.75±11.12岁，纳入标准：(1)经手术证实乳腺癌患者。(2)所有病理标本都经免疫组化检查确定分子亚型。(3)术前均行乳腺ABVS检查，获得完整的影像学资料。排除标准：(1)无法进行ABVS检查的患者。(2)排除其他部位肿瘤已转移至乳腺的患者。本研究经南华大学附属长沙中心医院医学伦理学委员会审批通过(伦理审批号：R201949)，且每位研究对象在检查前均签署知情同意书。

2.检查方法及图像解读：采用德国Siemens Acuson S2000自动乳腺全容积成像系统，探头型号为14L5BV线阵探头，频率(5～14)MHz,检查时患者取仰卧位，双手置于头顶，充分暴露双侧乳房，嘱患者平稳呼吸。启动ABVS系统，于乳房表面涂适量的耦合剂，根据乳腺大小选内侧位、外侧位、上位、下位扫描。扫描结束后保存数据并通过工作站对图像进行三维重建，获取冠状面多层图像，动态进行显示和阅读。所有肿块的ABVS图像均由两位具有丰富乳腺超声经验的医师在不知晓病理结果的情况下独立完成，当结果出现不一致时，经过协商达成一致后作为最后判定结果。

3.免疫组化分析及分子亚型检测：Her-2染色根据细胞膜染色分为“0”和“+、++、+++”4个级别，“0”和“+”判定为阴性，“+++”判定为阳性，“++”则根据FISH结果评判。ER,PR蛋白的表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色，采用半定量法，同时报告百分比和染色强度，>1%中等以上染色强度记为阳性。分子分型检测根据2013年StGallen会议专家共识[7]：ER阳性和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki67<14%定义为Luminal A型(图1A)；ER阳性和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki67≥14%或者ER阳性和(或)PR阳性，Her-2阳性，Ki67任何水平定义为Luminal B型(图1A)；ER阴性，PR阴性，Her-2阳性,Ki67任何水平定义为Her-2过表达型(图1B)；ER、PR、Her-2阴性，Ki67任何水平定义为三阴型乳腺癌(图1D)。

图1 不同分子分型乳腺癌免疫组化染色图(HE染色)

结 果

1.病理结果：93例病灶中，Luminal A型18个(19.4%)，Luminal B型41个(44.0%)，三阴型18个(19.4%)，Her-2过表达型16个(17.2%)。

2.不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像学特征的比较：4组患者的ABVS影像学特征中微钙化(图2A)、汇聚征(图2B)及边界比较差异有统计学意义(F=11.259,10.692,9.523;P均<0.05)，汇聚征更容易出现在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)，其中在Luminal A型中出现率高于其他3组。微钙化更容易出现在Luminal B型(48.8%)和Her-2过表达型(68.8%)，Her-2过表达型最高。边界清则更容易出现在三阴型(72.2%)。4组患者的大小、高回声晕及虫蚀征比较，差异无统计学意义(F=2.009，P=0.118；F=2.099，P=0.584；F=0.307，P=0.962)，详见表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像学特征比较

图2 ABVS冠状面征象图

3.不同分子分型乳腺癌患者的多因素Logistic回归分析：汇聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的独立相关因素；微钙化(OR=4.43，P=0.03)是Her-2型的独立相关因素。边界(OR=5.744，P=0.005)是三阴型的独立危险因素，详见表2、表3。

表2 Logistic回归赋值表

表3 不同分子分型乳腺癌患者多因素Logistic回归分析表

讨 论

乳腺癌是一种来源于上皮，由多基因调控的，经多步骤发展的恶性肿瘤。其发病机制复杂，随着发生率的上升越来越收到临床的重视。近年来，通过影像学检查来预测乳腺癌的分子分型成为热点，动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR imaging,DCE-MRI)定量分析已被尝试应用于乳腺癌的诊断、鉴别诊断及对乳腺癌新辅助化疗的疗效评估，被认为其参数在不同分子分型乳腺癌之间差异较大[8]。但是其价格昂贵且费时并不被临床及患者普及。ABVS作为新型的自动超声三维成像技术，能够自动获取整个乳房的容积数据，能够重建出常规超声无法获得的冠状面图像，对乳腺肿瘤的定性分析有重要的意义。本研究提取乳腺癌ABVS冠状面特征的图像指标，分析不同分子分型乳腺癌之间的关系。

乳腺癌作为异质性的肿瘤，不同的分子分型具有不同的基因表达和临床表现，其治疗方法与预后也不相同。目前以雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)为主体的分子标志物对乳腺癌进行分型，有研究显示70%的乳腺癌是激素受体阳性的乳腺癌，因此Luminal A型和Luminal B型是乳腺癌最常见的两种类型，其预后优于激素受体阴性的乳腺癌[9]。Her-2过表达型、三阴型乳腺癌少见。Her-2过表达型乳腺癌基因位于染色体17q21，其通过启动多种转移相关机制或影响某些黏附因子合成增加细胞迁移率、体外侵袭力等预后差，无病间期最短，可以通过分子靶向治疗来延长无病生存期。三阴型乳腺癌预后最差，目前无有效的靶向治疗，治疗以化疗为主[10]。

本研究显示汇聚征在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)中出现较多，而钙化(22.2%)较少见。对4组患者的ABVS特征进行Logistic回归分析显示汇聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的独立相关因素。“汇聚征”认为与周边组织浸润有关，表现为以低回声癌灶为中心，周围出现根部粗钝、远端细尖的毛刺样，病理基础为癌灶向周围组织浸润生长并对周围组织牵拉形成[11，12]。究其原因可能与Luminal(A、B)型组织学分级低，肿瘤细胞容易与相邻正常组织交错浸润，而三阴型乳腺癌肿瘤组织学分级高，肿瘤周边较少诱发反应，因此较少出现“汇聚征”[13]。而Luminal(A、B)型属于激素依赖型乳腺癌，相对预后较好，其中Luminal A型预后最好，因此研究认为“汇聚征”的出现可能提示肿瘤的组织学分级低，侵袭性也较低。

微钙化是乳腺癌的重要条件。本研究显示微钙化在Luminal B型(48.8%)和Her-2过表达型(68.8%)中出现较多。4组患者的ABVS特征进行Logistic回归分析显示微钙化(OR=4.43，P=0.030)是Her-2过表达型的独立相关因素。Wang等认为微钙化的形成与Her-2基因的高表达有关，具有侵袭强、预后差的特点，表现为节段性、细线样钙化[14，15]。本实验研究与上述观点一致。本研究组中Luminal B型微钙化也较常见，可能与其中的B2型中Her-2过表达型基因也为(+++)或者FISHER阳性有关。田蜜等[16]研究显示Luminal B型的钙化率高于Her-2过表达型。本研究与其稍有差异，有待于扩大样本量进一步研究。

本研究提示边界(OR=5.744，P=0.005)是三阴型的独立危险因素。三阴乳腺癌的肿块超声表现边缘较完整，与周围组织分界较清楚，少部分内部有钙化灶，图像更倾向于良性肿块[17]。本研究中三阴乳腺癌组中较多出现边界清楚(72.2%)，较少出现“汇聚征”(22.2%)及微钙化(22.2%)，可能与三阴型乳腺癌肿瘤组织学分级高，肿瘤周边较少诱发反应，因此边缘光整清晰，在超声征象上易与良性肿瘤重叠。Wojcinski等[18]研究表明，三阴型乳腺癌病灶更大，血流丰富，淋巴结转移更常见。本研究存在不足之处，临床样本量较少，尤其是Her-2过表达型及三阴型，有待于扩大样本量进一步研究不同分型乳腺癌ABVS冠状面特征的相互关系。

综上所述，不同分子分型的乳腺癌在ABVS冠状面的特征表现中具有一定的差异性，ABVS将作为一种便捷、无创而有效的术前鉴别诊断方式，为临床医生选择临床治疗方案及评估预后提供有价值的信息。