姜黄素抗动脉粥样硬化的作用机制及研究进展

王梦楠，秦合伟，郭宁，宋雪梅，牛雨晴，孙孟艳

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南省中医院，河南 郑州 450002)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种发生在全身的慢性炎症疾病，一般从大中动脉的内膜开始病变，发生脂肪浸润及复合糖类沉积，进而内膜呈灶状纤维化并出现钙质沉着，形成AS斑块，导致血管壁变硬增厚并伴随管腔狭窄。动脉粥样硬化的疾病周期很长，往往开始于童年时期，可以引起心、脑、肾等器官发生许多继发性病变。AS发病机制仍不清楚，目前主流观点认同内皮损伤学说和脂质渗入学说，而遗传因素、吸烟、肥胖、高血压、高血脂、糖尿病、性别、年龄等因素也能够显著影响AS进程。

姜黄素(Curcumin，Cur)属于二酮类化合物，主要来源于姜黄属类植物的根茎，分子式为C21H20O6，呈橙黄色结晶粉末状，可用作食物色素和调味品。在中国以姜黄根茎入药的历史悠久，它具有良好的通经止痛功效。现代研究发现姜黄素具有抗癌、抗炎、抗氧化、预防老年痴呆、抑制动脉粥样硬化等药理作用，且价格低、毒性小。本文旨在讨论姜黄素抗动脉粥样硬化的作用机制及研究进展。

1 抑制炎症反应

动脉粥样硬化的各个阶段都存在炎症反应，炎症是机体发生病理变化的关键因素，与炎性细胞因子的表达密切相关。姜黄素可通过调节多种炎症信号通路抑制各种刺激如基因编码、活性氧(ROS)、TNF-α、大气细颗粒物(PM2.5)、内毒素(LPS)、氧化的低密度脂蛋白等引起的血管炎症，其调节作用包括抑制核因子κB(NF-κB)激活、减少Toll样受体4(TLR4)表达、抑制丝裂原激活蛋白激酶MAPK(ERK、p38MAPK、JNK)和Janus激酶(JAK/STAT)的磷酸化，从而减少促炎细胞因子和酶的分泌，大幅度减轻AS各阶段的炎症反应[1-4]。

姜黄素可以调节巨噬细胞极化从而抑制机体的炎症反应。巨噬细胞可分为M1表型和M2表型，其中M1型巨噬细胞会增加促炎症因子的产生，刺激生物体发生炎症反应；而M2型巨噬细胞可以提高抗炎细胞因子IL-10的含量并阻止促炎因子分泌，发挥抗炎作用。AS斑块中细胞因子表达水平会影响巨噬细胞的极化，姜黄素可以通过抑制NF-κB的激活来降低炎性细胞因子的表达，减少M1型巨噬细胞含量；还可以显著抑制TLR4/MAPK/NF-κB级联信号通路的活性，使巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型转化[5]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是巨噬细胞向M2表型极化的重要通路，姜黄素可以激活PPARγ，进而促进巨噬细胞由M0和M1表型向M2表型极化[6]。

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，姜黄素可以通过调节炎症信号通路和巨噬细胞极化来减少促炎因子的分泌，增加抗炎因子的表达，从而抑制机体炎症反应，延缓AS进程。

2 抗氧化

机体在受到刺激时会产生大量含氧活性基团ROS，其氧化活性极为活跃，能够对生物体内核酸、蛋白质等大分子产生不可逆伤害，从而引起机体损伤。姜黄素的酚性羟基具有清除氧自由基的作用，Cur可凭此结构直接发挥抗氧化作用。姜黄素可分别通过抑制NADPH氧化酶p67亚基活性和刺激线粒体内膜解偶联蛋白2分泌，有效降低NADPH氧化酶和线粒体系统表达的ROS[7]，也可通过抑制HMGB1-TLRS-NF-κB信号通路，减少细胞内炎症因子和ROS的过表达，阻止AS进展[8]。姜黄素还能显著增强抗氧化酶的活性，Xie等人[9]研究发现姜黄素可激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路，使抗氧化酶基因谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、醌氧化还原酶1(NQO1)、过氧化氢酶(CAT)、血红素氧合酶-1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)的转录增加，减弱糖尿病大鼠模型的氧化应激反应。LDL氧化为Ox-LDL后被平滑肌细胞和巨噬细胞吞噬是AS发生的关键，Cur可有效抑制该过程，部分原因可能是促进了一氧化氮合酶(eNOS)产生NO，NO能够抑制LDL氧化，进而减少泡沫细胞形成[7]。综上，姜黄素主要通过抗炎和减少泡沫细胞形成，清除氧自由基，抑制促进ROS生成的酶和增加抗氧化酶的活性来抑制AS的氧化应激反应。

3 抗凝

血液处于高凝状态的主要原因是凝血和纤溶系统的失衡，这会促进动脉粥样硬化进展并发生血栓性疾病。姜黄素能够抑制血小板聚集和活化，从而发挥抗血栓形成作用，如通过抑制血栓素(TXA2)形成和钙离子传导，从而减少血小板激活因子(PAF)等激动剂介导的血小板聚集；抑制胶原蛋白和血小板受体的结合来减少血小板活化[10]。高脂血症动物血小板聚集增强与前列环素2(PGI2)产生减少有关，而姜黄素能增加前列环素2(PGI2)表达；血小板凋亡或促凝血小板的形成也会影响血小板的活化，Rukoyatkina等[11]的实验证明姜黄素可以通过抑制P-gp活性介导血小板凋亡和促凝血小板形成，阻止血小板激活。组织因子(TF)可以激活凝血级联反应，其表达受促炎细胞因子含量影响，姜黄素可以减少促炎细胞因子的产生和血管内皮中的TF表达，避免启动凝血级联反应，还可以通过提高组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)表达水平促进溶栓，防治血栓[10]。Wang等[12]证明姜黄素可以调节miR-499介导的 PTEN/VEGF/Ang-I信号通路促进治疗性血管生成，有效促进静脉血栓消退。姜黄素主要通过抑制血小板的聚集和激活、抑制凝血级联反应及促进血栓溶解，从而减少AS过程中的血栓形成。

4 降脂

脂质在血管内膜下沉积是AS的基础，而姜黄素可以有效降低血浆中甘油三酯(TG)、胆固醇以及游离脂肪酸(FFA)的水平。NPC1L1基因参与肠道内脂质吸收，姜黄素能够通过抑制胆固醇调节元件结合蛋白2(SREEBP-2)减少肠道内 NCP1L1 的表达，降低胆固醇吸收[13]。研究表明姜黄素可以抑制肝脏胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的表达[14]；也可介导蛋白激酶(AMPK)磷酸化进而减少SREBP-1c含量，降低与脂质合成相关的酶的活性，如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶等[15]，导致脂质合成减少。除此之外，姜黄素还可以调控脂蛋白的代谢，TG的降解是通过脂蛋白脂酶(LPL)实现的，LPL表达不足会导致血浆TG水平升高，而姜黄素可以促进LPL表达；还能够上调细胞膜LDLR水平，促进脂蛋白残粒及LDL分解代谢，降低血浆胆固醇水平[14]。

姜黄素可以有效减少巨噬细胞对ox-LDL 摄取，并显著增加胆固醇的外流，胆固醇的摄取和逆向转运主要是由清道夫受体(SR)和ATP结合盒转运体(ABC)介导的。研究证明姜黄素可通过调控miR-125a-5p/SIRT6轴、抑制TLR4/NF-κB/miR33a信号通路、激活AMPK或PPARγ，促进肝X受体α(LXRα)活化并与ABCA1启动子靶向结合，上调巨噬细胞膜上ABCA1表达,有助于胆固醇的外流[16-19]。还有研究表明姜黄素可以通过上调Nrf2-ARE-HO-1信号传导通路来增加脂质逆向转运受体SR-BI和ABCA1表达，进一步增加胆固醇外流[20]。Min等[21]认为姜黄素可以通过抑制p38 MAPK磷酸化减少CD36表达，从而减少ox-LDL的摄取；也可以使血浆脂质含量减少，改善巨噬细胞生存环境，进而下调CD36的表达[22]。

根据以上内容可知，姜黄素主要通过抑制脂质的吸收和合成，促进脂肪分解代谢来降低血脂，调节巨噬细胞对脂质的摄取和转运，从而减少脂质沉积，发挥其抗AS作用。

5 降糖

血糖升高会引起血管内皮损伤，同时增加血液黏稠度导致血液流速明显减慢，是促进AS发展的危险因素。胰岛素是唯一的降血糖激素，研究表明姜黄素可通过抗炎和抗氧化来改善β细胞功能，防止β细胞死亡，从而增加胰岛素的表达，降低人体血糖浓度和糖化血红蛋白含量[23]。当机体发生胰岛素抵抗时，就会发生糖代谢异常，姜黄素可以改善胰岛素抵抗，主要是通过促进脂联素基因表达和胰岛素受体底物磷酸化，提高脂肪组织及肝脏对胰岛素的敏感性[24]。此外，姜黄素还抑制糖原合酶激酶(GSK)-3β，增加肝糖原含量，并通过减少糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P)的表达抑制糖异生，增加葡萄糖利用和糖原合成[25]。Wang等[26]研究发现姜黄素可以抑制高脂饮食喂养小鼠中胰岛B细胞环磷酸腺苷的表达，阻止肝脏产生葡萄糖。姜黄素还可以激活PPARγ来降低空腹血糖，增加糖酵解，刺激胰岛素的分泌；增加GLUT2、GLUT3、GLUT4等基因的表达量，促进脂肪组织摄取葡萄糖[24]。由此可知，姜黄素的降血糖机制主要是改善β细胞功能及胰岛素抵抗，抑制肝脏糖异生，促进机体对葡萄糖的摄取、利用和糖原合成。

6 降血压

动脉血压升高会引起一系列血流动力学的改变如血液流速加快、对血管壁的冲击力增强，进而使血管壁损伤，加速动脉粥样硬化。姜黄素可以减少机体内血管紧张素转化酶(ACE)的表达及活性，抑制AngⅠ向AngⅡ转化[27]；AngⅡ是导致动脉血压升高的最主要细胞介质，与其1型受体(AT1R)结合会使血管收缩及顺应性降低，进而发生高血压。有研究表明姜黄素可以下调平滑肌细胞中AT1R的表达，抑制AT1R介导AngⅡ引起的血管收缩，阻止高血压的发展[28]。ROS的过表达会大幅度降低NO的利用率，导致外周阻力升高，姜黄素可以减弱体内的氧化应激，从而舒张血管，使血液循环系统外周总阻力显著降低[29]；Kukongviriyapan等[30]证明姜黄素的抗氧化作用还可以拮抗镉(Cd)诱导的血管反应性受损，恢复血管对血管活性剂的反应能力，从而使镉中毒小鼠的血压恢复正常。此外，肠道生态失调和肠道-大脑通讯失调也可能引起高血压，Li等[31]研究发现姜黄素可以重塑自发性高血压大鼠的肠道微生物群和改善肠-脑轴的失调，抑制免疫炎症反应，降低血压。由此可知姜黄素主要通过抑制AngⅡ及其受体的表达、抗炎抗氧化、保护血管功能、调节肠道菌群稳定性来降低血压，延缓AS进程。

7 抑制平滑肌细胞增殖和迁移

动脉粥样硬化斑块的形成和治疗后血管再狭窄的主要原因是动脉平滑肌细胞(ASMC)的增殖和迁移。正常情况下，VSMC表现为收缩表型，处于高度分化状态，此时它的增殖和迁移能力很差，但当受到某些刺激如发生血管炎症和损伤时，处于收缩型的平滑肌细胞就会转变为去分化的合成型，展现出极大的增殖、迁移能力，导致VSMC迁移到内膜，吞噬胆固醇，形成泡沫细胞，合成细胞外基质蛋白，促进动脉粥样硬化进程。研究表明姜黄素、烟酸姜黄素脂和姜黄素介导的光动力疗法可以分别通过调节JAK/STAT3信号通路、上调多功能死亡域相关蛋白(Daxx)调节PTEN/Akt通路和诱导自噬，显著增加α-SMA、SM22α等VSMC收缩型标志蛋白的含量，并且使合成型标志物OPN的表达大幅度降低，抑制VSMC表型转换[32-35]。Li等[36]研究发现姜黄素通过自身激活PPARγ和抗氧化应激的作用，减少AngⅡ引起的大鼠体内诱导型一氧化氮合酶的过度表达，从而抑制VSMC炎症和增殖。平滑肌细胞的迁移能力与基质金属蛋白酶(MMP)系统有关，姜黄素能够显著降低MMP-2和MMP-9在机体内的表达和活性，抑制平滑肌细胞的迁移[37]。Han等[38]研究发现姜黄素可以减弱NF-κB的活性，减少自发性高血压大鼠VSMC中炎症小体NLRP3的表达量，进而抑制其增殖和迁移。张铭华等[39]证明miR-22 基因通过靶向结合转录因子SP1抑制VSMC增殖和迁移，而姜黄素能够明显提升血管平滑肌细胞中此基因的表达量。Xiang等[40]发现姜黄素通过抑制炎症反应减少LPS诱导的内皮细胞外囊泡(EVs)的分泌，从而调节平滑肌细胞功能(包括抑制其增殖和迁移)，对AS产生有益影响。根据以上内容可知，姜黄素抑制VSMC的增殖和迁移的机制主要是通过抑制合成型VSMC的表达、减弱炎症和氧化应激反应或减少与增殖、迁移相关基因和蛋白的表达来实现的，这对减少AS斑块的形成和预防治疗后血管腔再狭窄有重要意义。

8 抑制血管生成

血管生成可有效缓解动脉粥样硬化进程，但血管结构不完整的病理性血管大量生成，会造成AS斑块不稳定，进而发生斑块破裂、出血，炎症和氧化应激反应增强，缺氧加重等情况。无论是在生理性还是在病理性血管生成过程中，血管内皮生长因子(VEGF)都发挥着不可或缺的作用，NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)可以影响VEGF的分泌，而姜黄素能够抑制NF-κB和AP-1的活性，降低VEGF的过度表达[23]，抑制斑块中的血管生成；还能进一步抑制MMP和细胞黏附分子的表达，减少新生血管的数量。研究表明姜黄素能够上调miR-126的表达，促进其与VEGF上的3’UTR靶向结合，对VEGF产生负向调节作用，减弱人内皮细胞的活性与迁移[32]，还可以通过抑制ERK信号通路来拮抗高脂诱导的巨噬细胞中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达，从而减弱促血管生成效应[41]。由此可知，姜黄素主要抑制VEGF、HIF-1α的表达，减少病理性血管生成，提高AS斑块稳定性，预防疾病进一步发展。

9 保护内皮细胞

血管内皮损伤是促进AS发展的重要病理因素，发生在AS各个阶段，吸烟、血压升高、衰老、糖脂代谢异常等因素均可使内皮细胞损伤，引起血管内皮功能异常。而姜黄素能够有效抑制炎症和氧化应激反应，减少各种因素引起的炎性细胞因子、黏附因子和ROS的过度表达，同时诱导eNOS产生适宜的NO，改善血管功能障碍，保护血管内皮功能[32]。姜黄素还可以提高氧化应激状态下的血管内皮细胞中自噬体标志分子LC3-Ⅱ表达水平，增加自噬溶酶体数量，从而诱导自噬，抑制血管内皮细胞的损伤和凋亡[42]。巨细胞病毒(CMV)基因产物可进入并损伤血管内皮细胞，姜黄素抑制CMV增殖并改善宿主的细胞微环境，有效减少炎症和血管损伤[8]。由此可知，姜黄素组要通过影响机体血压、血脂、血糖，抗炎、抗氧化、抗病毒感染、促进氧化应激状态下的血管内皮细胞自噬等方式减少血管内皮损伤，影响AS进展。

10 讨论

综上所述，姜黄素可以通过减少炎症和氧化应激、抗凝、改善脂肪代谢、促进糖代谢、调控平滑肌细胞增殖和迁移、降血压、减少病理性新生血管数量、保护内皮细胞等途径延缓动脉粥样硬化进程，具体机制还有待进一步的研究完善。姜黄素价格低、毒性小、来源广泛，但姜黄素的生物活性较低，在人体内代谢率较高，故临床应用不广泛。目前已证明联合用药可以提高血液中姜黄素浓度，降低药物代谢清除率[33]，姜黄素类似物较姜黄素更加稳定，且生物利用度更高[43]，但目前仍处在体外实验阶段，缺少临床研究证据。在姜黄素的进一步研究中，应该更注重药理活性和构效关系，在保证药物安全的前提下提高其生物活性，延长半衰期，使其广泛运用于疾病的临床治疗。