基于治疗药物监测的舍曲林血药浓度结果及其影响因素分析

吴海根，王珍姝，胡敏仪，李钊，林述胜，梁松新，林紫华，于志军

（广东省佛山市顺德区伍仲珮纪念医院药械科，广东 佛山 528300）

舍曲林是一种强效的5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，临床用于治疗不同类型的抑郁症，在抑郁障碍的治疗中为A级推荐药物[1]。有研究表明，服用相同剂量舍曲林的平均血药浓度具有明显的个体差异，因此研究患者舍曲林药物浓度与剂量之间的关系及其影响因素具有重要意义[2]。根据《神经精神药理学与药物精神病学协会共识指南：神经精神药理学治疗药物监测（2017）》[3]，剂量校正浓度（doseadjusted serum concentration,C/D）即稳态谷浓度与服药日剂量的比值，C/D 高表示药物代谢缓慢，C/D低则表示药物代谢相对较快。舍曲林有效稳态谷浓度参考范围为10～150 ng/mL，C/D参考范围为0.26～0.58 ng/（mL·mg）·d。本研究旨在分析舍曲林剂量校正浓度的影响因素，为临床个体化用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年1月至2021年7月在佛山市顺德区伍仲珮纪念医院接受舍曲林药物治疗且进行血清药物浓度监测的166 例患者，总共277 个样本。

纳入标准：①需为住院患者，以确保用药依从性和正确的服药时间；②长期口服舍曲林以确保血药浓度达到稳态；③同一患者服用相同药物剂量且多次测定时，仅采纳最后1次测定的血药浓度数据。

排除标准：①患者基本信息不全；②测定值为0或血药浓度超出定量范围。

1.2 血样采集与浓度测定

当患者口服舍曲林后，经5个半衰期后体内血药浓度达到稳态，于清晨给药前采集静脉血约5 mL，离心后分离血清，经蛋白沉淀法处理后吸取上清液，通过高效液相色谱串联质谱仪进行检测分析[4-5]。

1.3 观察指标

根据入选与排除标准，收集入组患者的基本信息（性别、年龄、基础疾病状况），用药信息（舍曲林的给药剂量，联合用药），舍曲林稳态谷浓度，计算剂量校正浓度（C/D）值。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析，通过简单线性回归方法探讨给药剂量与血药浓度之间的关系，采用多重线性回归分析方法，评价性别、年龄、日服剂量、联合用药及合并疾病等5个协变量对患者舍曲林稳态血药浓度的影响程度，若C/D值不满足正态分布，则取对数后ln（C/D）进行差异性分析。两组间比较采用独立样本t检验，3 组及以上采用方差分析，把符合统计学指标的影响因素，纳入多元线性回归模型中探索C/D 值的影响因素，检验水准为α=0.05，所有数据以表示。

2 结果

2.1 一般资料

本研究中，共收集符合入选标准的患者166例，其中男性37 例，女性129 例，年龄9～103 岁，平均年龄（38.33±27.29）岁。舍曲林日剂量25～200 mg/d，平均日剂量（82.98±43.44）mg/d；舍曲林血药浓度均值为（62.75±53.67）ng/mL，舍曲林C/D 值为0.12～3.67 ng/（mL·mg）·d，均值为（0.81±0.56）ng/（mL·mg）·d。舍曲林血药浓度范围分布在3.90～383.20 ng/mL，其中2例次（1.21%）血药浓度<10 ng/mL；154 例次（92.77%）血药浓度在10～150 ng/mL；10 例次（6.01%）血药浓度>150 ng·mL-1。见表1。

表1 舍曲林血药浓度分布情况Table 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with sertraline(x±s)

2.2 血药浓度与剂量的关系

通过对血药浓度和日剂量分别进行简单线性回归，得回归方程为y=0.669x+2.803（r2=0.859），血药浓度值与给药日剂量呈正相关。

2.3 性别对舍曲林C/D值的影响

所有样本中，男、女患者舍曲林的C/D 分别为（0.83±0.56）和（0.80±0.56）ng/（mL·mg）·d；两者比较差异无统计学意义（P>0.05），结果见表2。

2.4 年龄对舍曲林C/D值的影响

18 岁以下患者69 例，18～60 岁患者52 例，60 岁以上患者45 例，其血药浓度分别为（42.62±25.17）、（96.50±45.74）及（85.64±52.84）ng/mL，C/D 分别为（0.67±0.45）、（0.71±0.46）及（1.13±0.69）ng/（mL·mg）·d。60岁以上患者与18岁以下患者、18～60岁患者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。结果表明，舍曲林的消除速率在60岁以后随着年龄的增加而减少，提示60岁以上患者服用舍曲林需适当减少剂量，定期监测血药浓度，减少药物不良反应。

2.5 联合用药对C/D值的影响

本研究中，患者的主要合用药物为利培酮（30例）、丙戊酸（28 例）、奥氮平（136 例）、喹硫平（68例），其他联用药物（98 例）包括苯二氮䓬类、其他情感稳定剂、β受体阻滞药等。将各种联用药物与未联用该药物的样本进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.6 合并疾病对C/D值的影响

本研究将合并疾病为高血压（29 例）、糖尿病（16 例）、高血脂（24 例）肝功能异常（8 例）和肾功能异常（7例）患者与无合并疾病患者的舍曲林C/D 比较，发现高血压、糖尿病和肝功能异常组与无合并疾病组均有统计学差异（P<0.05），高血脂和肾功能异常组与无合并疾病组的差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 不同因素对舍曲林血药浓度及C/D的影响Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

表2 不同因素对舍曲林血药浓度及C/D的影响Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

与无合并疾病组比较：*P<0.05，**P<0.01。

影响因素性别组别男女年龄/a合并用药合并疾病<18 18～60>60无合并用药利培酮丙戊酸奥氮平喹硫平其他药物无合并疾病高血压糖尿病高血脂肝功能异常肾功能异常例数（n）37 129 69 52 45 14 30 28 136 68 98 119 29 16 24 8 7给药剂量/（mg·d-1）85.81±51.55 82.17±41.01 71.38±30.10 62.71±41.11 92.36±78.06 69.64±31.28 90.00±47.62 108.04±61.63 86.67±51.16 86.40±43.29 81.89±44.23 81.51±38.98 88.79±59.98 101.56±61.56 45.81±55.08 81.25±51.32 78.57±26.73稳态谷浓度/（ng·mL-1）71.51±74.10 60.24±45.99 42.62±25.17 96.50±45.74 85.64±52.84 76.04±58.87 57.72±44.76 82.65±89.32 53.06±31.49 61.73±62.39 61.41±56.62 54.34±41.08 89.97±87.68 109.99±99.62 88.42±81.17 89.00±29.64 84.79±49.01（C/D）/[（ng·mL-1·mg-1）·d]0.83±0.56 0.80±0.56 0.67±0.45 0.71±0.46 1.13±0.69*1.11±0.60 0.68±0.41 0.78±0.61 0.70±0.46 0.71±0.52 0.79±0.55 0.74±0.54 1.00±0.55*1.00±0.39*0.99±0.66 1.44±0.85**1.06±0.56

2.7 多重线性回归分析探究影响舍曲林血药浓度的重要因素

本研究将年龄、高血压、糖尿病、肝功能异常等重要因素进行多重线性回归分析，探讨影响舍曲林血药浓度的重要因素，结果显示年龄和肝功能异常是影响C/D值的因素，且有统计学意义（R2=0.137，F=6.399，P<0.001），此外VIF 值均小于5，容许值均大于0.1，说明各个自变量间无共线性，结果稳定，见表3。

表3 多重线性回归分析：不同协变量对舍曲林血药浓度的影响Table 3 Multiple linear regression analysis：effect of different covariates on blood concentration of sertraline

3 讨论

舍曲林平均半衰期为22～36 h，血药浓度经4～5 个半衰期即可达稳态，舍曲林在每日50～200 mg的剂量范围内其药代动力学呈线性关系。若患者在固定剂量下每天给药1 次，大约一周时间可达稳态谷浓度。本研究发现，舍曲林血药浓度受多种因素影响，剂量因素的影响最为直观。为排除日剂量对血药浓度的影响，以C/D为考察指标，探究影响舍曲林C/D 的其他因素。在合并疾病方面，除了肝功能异常外，还将合并高血压、糖尿病、高血脂和肾功能异常等慢性疾病因素作为舍曲林C/D影响因素来研究，结果发现高血脂和肾功能异常均不影响舍曲林的C/D，由于本研究样本量较少，仍需进一步扩大样本的数量以确证该结果。

本研究发现年龄对舍曲林的消除影响显著，与Lundmar 等[6]的研究结果一致。18 岁之前，未成年人的肝药酶发育尚未成熟，酶活性较低，对舍曲林的代谢能力较成人弱。60 岁以后，机体由于脂肪含量增加，使药物分布容积变大，同时胃肠道血流的减少，使得药物的达峰时间推后。此外，肾小球滤过率降低、肌酐清除率减少，使药物肾清除率明显降低，以上因素均可延长药物在体内半衰期，从而导致血药浓度增加。因此，不同年龄段人群服用舍曲林剂量应根据个体情况适当调整，定期监测血清药物谷浓度，谨防不良反应的发生。

在分析不同疾病患者血药浓度的差异时发现，高血压、糖尿病对血药浓度的影响并不是特别显著，在多重线性回归分析中也体现出此观点。肝功能异常患者由于肝脏血流量减少、肝微粒体酶活性降低，使药物经肝代谢消除减慢。因此，合并肝功能不全患者，应当充分考虑与评估患者肝功能情况，密切关注患者的躯体功能状况。

有文献表示，肝脏中CYP 酶会影响舍曲林代谢[7-10]。但本研究未纳入相关的CYP 酶进行研究，下一步应纳入CYP 酶的影响因素，来进一步探讨影响舍曲林血药浓度的因素。

个别患者常伴有基础疾病而服用其他药物，联合用药现象较为普遍，临床应重视药物之间相互作用问题[11-15]。本研究发现，联合丙戊酸治疗的患者舍曲林稳态谷浓度为（82.65±89.32）ng/mL，较单用舍曲林稳态谷浓度高，但差异无统计学意义（P>0.05），这可能是由于单用舍曲林的患者数量较少，仍需进一步扩增样本量确证该结果。值得注意的是，在联用各种药物患者的血药浓度样本中，也观察到舍曲林具有较低的C/D，但与单用舍曲林者的C/D 相比，差异无统计学意义（P>0.05）。由于样本量较小，无法得出明确的结论，有待进一步研究。

综上，舍曲林血药浓度个体差异较大，患者年龄、合并疾病等因素均可影响其血药浓度。建议临床使用舍曲林时，应充分考虑上述因素适当调整给药方案，密切关注舍曲林血药浓度，实现个体化用药。