应用CiteSpace对Web of Science近30年药物警戒相关文献的可视化分析

吴文宇，魏芬芳，吴建茹，唐碧雨，李丽敏

（深圳市药物警戒和风险管理研究院，广东 深圳 518000）

早在1974年，法国科学家首先提出了“药物警戒”（pharmacovigilance,PV）的概念[1]。2002年，WHO 将药物警戒定义为“有关不良反应或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与预防的科学与活动”[2]。药物警戒活动是一项国际通行的监管行动，贯穿于药品上市前后的全生命周期，是制定药品审评和监管决策的重要技术支撑[3]。在我国，药物警戒是在2004首届药物警戒和药物流行病学研讨会上提出的，之前我国药物警戒工作一直以ADR 监测形式进行[4]。直至2019年12月1日我国新修订《药品管理法》第十二条规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”，标志着我国正式引入药物警戒制度。为正确把握药物警戒相关制度实施、体系优化、监测方式、风险挖掘等方面的研究基础和发展趋势，对我国药物警戒制度的建立与实施提供参考意义，本文分析了Web of Science 核心合集近30年（1990年－2021年3月4日）收录的国际药物警戒（英语）研究论文的研究态势，并探讨对我国药物警戒工作的启示。

1 资料与方法

1.1 资料来源和数据处理

以美国科技信息所（Institute for Scientific Infor‐mation,ISI）推出的Web of Science（WOS）核心合集为数据源。通过百度翻译、CNKI 翻译助手、维基百科、Pubmed-MeSH 词典进行预检索，确定检索主题词为“Pharmacovigilance”，自由词为“Pharmacovigi‐lances”，确定以“TS=（pharmacovigilance）、文献类型（article or review）、时间跨度所有年份（1990年1月1日－2021年3月4日）、数据库来源（SCI-expanded,SSCI）、检索语言=English”为主题进行检索，所得题录以“全纪录与引用的参考文献”格式保存为纯文本，且命名为“download_xxx”。所得数据经CiteSpace5.1.R6SE 软件中Remove duplicates（去除重复）功能模块处理后，最终纳入4 345 篇文献（末次检索日期为2021年3月5日，数据库更新截止2021年3月4日）。

1.2 研究方法

通过WOS 数据库自带的检索结果分析功能，以及美国陈超美博士开发的信息可视化工具CiteSpace5.1.R6SE，对所有文献进行相关分析[5]。CiteSpace5.l.R6SE 软件中设置TopN=50、TopN%=10%（TopN 指提取数据时，选取每个时间切片排名前N 的数据生成网络；同理，TopN%指提取每个时间切片排名前N%的数据进行分析。通过2 种不同阈值的选择可得到更合理的分析结果），时间跨度为1990－2021年，时间切片为1年。节点类型（Node types）分别选取国家、机构、学科类别、共被引作者、关键词进行可视化分析，对关键词绘制知识图谱，并对关键词知识图谱进行聚类分析和突发性探测。

2 结果

2.1 国际药物警戒研究文献的分布特征

2.1.1 国际药物警戒研究文献的年发文量分析 某领域科技论文的年代分布反映研究领域的热门程度和发展趋势。为全面了解国际领域药物警戒的整体研究趋势，对4 345 篇论文的年度变化趋势进行统计分析。经统计，1990－2021年间WOS 数据库收录的药物警戒研究相关英文文献共4 345 篇，年均发文量约为136 篇，见图1。1990－2021年国际药物警戒研究文献大致符合指数增长模型（y=3.196 5e0.171x，x轴为年份），随着年份增加文献数量呈上升趋势，近20年药物警戒文献研究开始兴起、呈现逐渐盛行的趋势。图1显示，该领域的研究大致可分为两个阶段：第一阶段为萌芽期，即从1990年开始出现第1 篇该领域英文研究文献，一直持续到1995年，该时段的研究成果较零散，发文量十分有限，发文量保持在个位数。第二阶段为快速增长期，即从1995－2021年，该领域的发文量不断上升，研究发展迅速，说明药物警戒研究越来越受到研究人员的重视。

图1 4 345篇药物警戒研究文献年度分布Figure 1 Annual distribution of 4 539 pharmacovigilance research papers

我国发文量共171 篇，在国别发文量排名第10位。我国分别在1997、2004、2008年发表了1 篇，随后逐渐增多，近年来保持在国际发文量的6%左右。从时间上看，我国药物警戒研究相对国际晚，但是最近几年热度持续增高，说明我国对药物警戒的研究日益重视。

2.1.2 开展药物警戒研究的主要国家 通过调节图谱节点设置，得到发文量大于10篇的主要国家合作社会网状图，见图2。图中每个节点代表1个国家，节点的大小反映该节点出现频次的高低；2 个节点间的连线表示两节点间存在合作，即同时出现在同1 篇文献中；节点轮廓颜色的深浅则代表该节点的中介中心性（或中心度）的大小，中心度可反映该节点与其他节点间的接近程度，中心度≥文献中则表明该节点与其他节点关系紧密[6]。

图2 国家合作社会网状图Figure 2 Country cooperation social network map

根据图谱结果显示，美国、法国、英国在该领域的研究发文量处于领先地位，发文量、占比、中心度分别为991 篇、711 篇、655 篇，23%、16%、15%和0、0.12、0；这说明以上3 个国家在该领域研究中占有重要地位，但是美国和英国与其他国家的合作并不紧密。此外，中心度大于0.1 的国家还有荷兰、德国、瑞典、澳大利亚、加拿大、比利时、巴西、葡萄牙、苏格兰、南非、新加坡、爱尔兰、泰国、巴基斯坦等，说明这些国家在该领域合作网络中也占有重要地位。我国在该领域的发文量为171 篇，占4%，国家排名第10位，但中心度为0，说明我国在该领域的研究，但与其他国家的合作十分有限，未来可加强该领域的深化合作与发展。

2.1.3 参与药物警戒研究的主要机构和主要作者

机构是创新研究的主体，主要研究机构分析可以为同领域内的竞争和合作提供参考[7]。研究机构分析结果显示，研究主体以高校、医院、职能机构为主，且群体合作密切。从发文量看，排名前10 的机构（包括独著和合著）均在100 篇以上；其中法国国家健康与医学研究院（INSERM）发文量最多355 篇，其次是法国巴黎公立医院集团（AP-HP）185 篇，详见表1。从机构性质看，10 个研究机构中4 个是综合性大学，3 个是医疗机构，1 个国家级研究院，1 个是药物警戒中心，1个联合国组织。

表1 发文量排名前10位的机构Table 1 Top 10 institutions in terms of number of articles published

以5年为时间切片进行作者合作网络共现分析，结果见图3。根据图谱结果显示，前3位作者分别为来自法国图卢兹大学医院的Jean-Louis Montastruc[8]（频次为126次）、来自法国图卢兹大学医院并同时任职于图卢兹第三大学的Maryse Lapeyre-Mestre[9]（频次为70 次）和来自法国图卢兹大学医院的H Bagheri[10]（频次为52次）。由此可见，大学是药物警戒研究领域开展基础研究的主力军，而医疗机构与药物警戒领域实际应用研究密切相关，同时药物警戒研究也受到了国际组织的重点关注。

图3 作者合作网络图谱Figure 3 Author collaboration network mapping

2.1.4 药物警戒研究涉及的主要学科类别 对药物警戒研究所涉及的学科类别进行可视化并对数据进行同义词合并等操作，得到相关学科领域发文量在100 篇以上的16 个学科类别网状图（图4），图中每个节点代表1个学科，节点大小、连线和中心度意义同前）。可见，该研究的主要学科包括药理学、公共环境和职业健康、毒理学、普通内科学、保健科学与服务、医学信息学、免疫学、医学-研究与实验、神经科学与神经学等。其中，中心度大于0.1的学科有药理学、公共环境和职业健康、毒理学、保健科学与服务、神经科学与神经学等，提示这些学科在该研究领域中占有一定地位。WOS 核心合集将不同期刊归为不同的学科分类，目前共250余种学科分类，分类和期刊是多对多的关系，即一种期刊可以同时属于多个学科分类，一个学科分类包括不同的期刊。

图4 药物警戒研究涉及的主要学科类别Figure 4 Major disciplinary categories involved in pharmacovigilance research

2.1.5 药物警戒研究的共被引作者 以1年为时间切片，对共被引次数2 次以上的443 位共被引作者进行分析，对其中共被引频次排前10位的作者绘制网状图（图5），图中每个节点代表1位共被引作者，节点大小反映的是共被引频次的高低；节点之间的连线代表两个作者同时被同一篇文献引用，存在共被引关系；节点的中心度则反映该作者与其他作者合作的紧密程度；排除佚名和组织机构名称）。可见，共被引频次表现突出的作者分别是来自WHOUMC 的BATE A（共被引频次为435 次）、来自WHO-UMC 的Edwards IR（共被引频次为431 次）、来自英国南安普敦大学的Hazell L（共被引频次为383 次），说明这些研究者在药物警戒研究领域具备一定的影响力和学术地位。

图5 药物警戒研究中共被引频次排前10位的作者网状图Figure 5 A mesh chart of the top 10 authors cited in pharmacovigilance research

2.1.6 主要发文期刊 本文对药物警戒研究文献的期刊来源进行统计分析发现，Drug Safety 等外文核心期刊和国际药物警戒协会年会是主要交流载体和途径。对发文量前10 位的期刊进行统计（表2），以及时掌握药物警戒研究的最新动态。其中，排在第1 位的是Drug Safety，为国际药物警戒学会（ISoP）的官方杂志。

表2 药物警戒研究文献SCI期刊来源（发文量前10位）Table 2 Sources of pharmacovigilance research literature in SCI journals（top 10 in terms of number of publications）

2.2 药物警戒研究热点与关键文献分析

2.2.1 药物警戒研究关键词共现分析 关键词是利用简短的语言来概括反映文章的主题，高频关键词在一定程度上代表着该领域的研究热点。利用CiteSpace 5.1.R6SE 绘制关键词（key words）知识图谱并进行分析。结果显示，经合并同义词后得到共现次数2 次以上的关键词380 个、关系连线1 643条，出现频次100 次及以上的关键词见表3。从表3中可以看出，“pharmacovigilance（药物警戒）”“risk（风险）”“signal detection（信号检测）”“database（数据库）”“drug safety（药品安全）”“surveillance（监测）”“disproportionality（不成比例）”“attitude（态度）”“meta analysis（荟萃分析）”“disease（疾病）”等关键词出现频次高，说明这些关键词为该领域研究者共同关注的热点方向。

表3 药物警戒研究文献中出现频次100次及以上的关键词Table 3 Keywords appearing 100 times or more in the pharmacovigilance research literature

2.2.2 药物警戒研究领域关键词聚类分析 对文献关键词进行聚类后（图6），得到轮廓值为0.705、模块值为0.4434（轮廓值和模块值为评价图谱绘制效果的依据：轮廓值反映图谱网络结构的同质性，轮廓值大于0.7 时表明聚类结果高度可信，轮廓值大于0.5 则可认为聚类合理；模块值反映聚类图谱的清晰度，模块值大于0.3则意味着聚类结构显著[11]）。可见，本次聚类结构清晰，结果合理。

图6 药物警戒研究关键词聚类图谱Figuer 6 Pharmacovigilance research keyword clustering mapping

每个聚类代表该研究领域的一个研究方向，参考聚类图谱可得聚类结构特征和研究主题。本次共得到17 个聚类：包括toxic epidermal necrolysis、pharmacokinetics、antiretroviral therapy、dietary supplement等，每一聚类包含不同主题词，分别可命名为：不良反应报告与信号挖掘研究、药品不良反应数据分析、药物流行病学与药物警戒、医护人员药品不良反应认知研究、生物类似药的安全性研究、疫苗佐剂的安全性研究、药品不良反应相关的制度研究、非甾体抗炎药的用药安全研究、社会媒介与药物警戒、药品上市前后的药物警戒理论研究、药品不良反应信号的全过程管理、孕期用药安全监测、青少年与疫苗佐剂的安全性研究、药物警戒与风险管理的相关研究、特殊药品的药品不良反应发生率研究、主动监测研究、血液制品的用药安全性研究。进一步归纳为6个方向：基于大数据、人工智能算法的药物警戒信号管理和药物警戒数据库的数据挖掘；儿童、孕妇特殊人群用药安全和疫苗佐剂、非甾体抗炎药、血液制品、生物类似物的药物警戒研究；医护人员对药品不良反应的认知研究；药物流行病学、药品不良反应、药物警戒以及风险管理等领域的理论研究；主动监测及特殊药品的不良反应发生率研究；以及社会媒介在药品不良反应事件监测中的应用等。

2.2.3 药物警戒研究关键词突发性探测 为更好地解释药物警戒研究的阶段发展情况，对关键词进行突发性探测。利用Citespace 5.1.R6SE 药突发性探测（Burstness）”，设置Y 值为1.0，区间为1年，共得到107 个突现词（图7，部分结果）。结果显示，不同时期研究的目标重点不同，不具备同质性。可以发现，最近几年的研究热点包括：药物不良事件、超说明书用药、药代动力学、免疫疗法、抑制剂、精神分裂症、尼武单抗、药物相互作用、免疫检查点抑制剂、中草药、癌症、疫苗、不成比例分析、史蒂文斯·约翰逊综合征、发生率、预防接种、孕期用药、药物流行病学、药物警戒相关的指南、结局指标等。

图7 107个突现词中的部分内容展示（1年为1周期）Figuer 7 Display of selected content from 107 emergent words（1 year cycle）

2.2.4 药物警戒研究文献共被引分析 文献共被引分析是指对已发表的研究论文的引文展开分析，即2 篇文献同时被1 篇文献引用就视为1 次共被引，以此来分析该领域研究的演变历程和发展特点[12]。本研究使用对药物警戒研究进行文献共被引知识图谱分析得到共被引文献次数在2 次以上的文献有1 029 篇，其中共被引频次排名前3 位的经典文献资料进行简要分析。

共被引次数排在首位（105 次）是来自英国南安普敦大学的Hazell L[13]于2006年发表在Drug Safty杂志的“ADR 漏报率的系统综述”。该文旨在估计ADR 自发报告系统漏报率的程度，并调查不同类型的ADR之间的漏报率是否存在差异；该文对筛选出的37篇涵盖12个国家的研究文献统计得到ADR漏报率的中位数率为94%；并指出ADR 自发报告系统的漏报率严重，需要进一步开展工作，以评估漏报率对公共卫生决策的影响并提出建议，例如互联网报告，药剂师/护士和患者的直接报告，以及加强医务人员的教育和培训。

共被引次数排在第2 位的（103 次）是来自WHO-UMC 的BATE A[14]于2010年发表在Pharma‐coepidemiol Drug Safty 杂志的“定量信号检测方法应用于ADR自发报告”。该文描述了最常用信号检测方法背后的核心概念，即比例报告比率（PRR）、报告比值比率（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM）；并讨论了贝叶斯收缩在筛选自发报告中的作用，以及随着时间的变化在筛选度量属性方面的重要性；此外，还讨论了正在进行研究的3个主要领域：分层、方法评估和实施；最后，对新兴研究的潜在领域提出建议。

共被引次数排在第3位的（86次）是来自西班牙圣地亚哥·德·孔波斯特拉大学预防医学与公共卫生系的Lopez-Gonzalez E[15]于2009年发表在Drug Safty 杂志的“ADR 漏报率决定性因素的系统综述”。该文旨在评估个人和专业对ADR 报告的影响，并确定与ADR报告相关的知识和态度。该文对纳入的45篇研究文献进行统计分析认为，卫生专业人员的ADR 报告行为可能与其知识和态度密切相关，如果知识和态度被视为潜在的可改变因素，那么这一结果可能对公共卫生产生重要影响。

图8 药物警戒研究文献共被引图谱Figuer 8 Co-citation chart of pharmacovigilance research literature

3 讨论

3.1 文献相关分布特征

通过对WOS 数据库的药物警戒研究文献进行分析，发现该研究年发文量呈上升趋势，说明该领域越来越受到研究者的关注，处于蓬勃发展的阶段。法国、美国、英国和荷兰等在该领域研究中占有重要地位；而目前我国在该领域还处于发展阶段，发文量占比和中心度都有待提高；未来我国需在该领域加强与其他国家的交流与合作，以取得更进一步的发展。参与药物警戒研究的机构涉及综合性大学、医院、监管机构、企业和国际组织，这说明该领域是教育、科研、监管、全球协调等共同关注的方向。涉及学科类别结果显示，该方向不仅涉及医学、药学、公众健康的内容，还包括计算机学、科技、管理学等学科研究，为多方向、多学科研究者关注的热点内容。基于人类健康和生存质量关注度越来越大的背景下，我国乃至全球都势必会越来越重视药物警戒相关方面的研究。

3.2 共被引作者和共被引文献

通过对药物警戒研究文献的共被引作者进行分析，发现共被引频次表现突出的作者分别是WHO-UMC 的BATE A 和Edwards IR，以及英国南安普敦大学的Hazell L，这些作者在该领域研究中有较大的影响力和学术地位，可重点关注他们的研究成果和内容。WHO-UMC 是WHO 认可的专业性国际药物警戒监测合作组织，主要负责世界上最大容量的药物警戒数据库开发、维护和管理；而英国南安普敦大学在英国卫生社会福利部以及药品生产企业支持下，于1980年设立了药品安全性研究中心（DSRU），建立了处方-事件监测制度（（prescription event monitoring，PEM），因所用调查表为绿色卡片，故通称绿卡制度。由此可知，药物警戒研究是科研中心、政府机构的关注热点。

3.3 研究热点

通过分析关键词知识图谱得到，依频次关键词有：pharmacovigilance（药物警戒）、adverse drug reaction（药品不良应）、safety（安全性）、risk（风险）、event（事件）、pharmacoepidemiology（药物流行病学）、system（系统）、drug safety（药物安全）、drug（药物）、therapy（治疗）、signal detection（信号检测）、efficacy（有效性）、adverse event（不良事件）、children（儿童）、surveillance（监视）、database（数据库）、double blind（双盲）、management（管理）、disproportional‐ity（不成比例）、impact（影响）、knowledge（知识）、disease（疾病）、attitude（态度）、metaanalysis（meta 分析）等。经可视化得到17 个关键词聚类，分析研究热点包括：不良反应报告与信号挖掘研究、药品不良反应数据分析、药物流行病学与药物警戒、医护人员药品不良反应认知研究、生物类似药的安全性研究、疫苗佐剂的安全性研究、药品不良反应相关的制度研究、非甾体抗炎药的用药安全研究、社会媒介与药物警戒、药品上市前后的药物警戒理论研究、药品不良反应信号的全过程管理、孕期用药安全监测、青少年与疫苗佐剂的安全性研究、药物警戒与风险管理的相关研究、特殊药品的药品不良反应发生率研究、主动监测研究、血液制品的用药安全性研究。

4 结语

鉴于本研究文献全部取自WOS数据库，因此研究结果不代表这一领域的全部；未来可检索PubMed等数据库，获得更严谨、更全面的数据；同时就文献筛选策略，具体内容和热点前沿领域更加细化的研究方向尚有待不同学者进行更深入地挖掘和探讨。本研究通过文献可视化手段获得的初步分析结果，可为我国药物警戒领域的研究提供参考。