某妇幼保健院口服片剂分剂量的现状及对策分析

曾卫强，王夏影，陈锦金，洪诗杰，庞佳丽，杨帆，3，王穗琼，陈杰燕，董向如，3

［1.广东医科大学顺德妇女儿童医院（佛山市顺德区妇幼保健院），广东 佛山 528300；2.广东药科大学新药研发中心/广东省药物新剂型重点实验室/广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心，广东 广州 510006；3.广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科，广东 广州 510080；4.广东省妇幼保健院药学部，广东 广州 510010；5.广州市花都区人民医院，广东广州 510810］

儿童作为特殊群体，保障其健康成长对于全人类来说具有非常重要的意义，但目前儿童用药远不能满足治疗需求。由于小儿各方面的内脏器官都没有发育成熟，对药物的清除率以及代谢率都比较低，如果用药过量，很容易引发药物中毒。据美国药典（USP）MEDMARX 数据库统计结果显示，在儿科死亡病例中，滥用、超剂量和蓄积中毒等不合理用药占55.56%[1]。

临床上，儿童用药剂量是医生根据药品说明书中的规定，按体重、体表面积、年龄换算给儿童服用[2]。但中国市场90%的药物都没有儿童剂型，根据《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》，我国国产药品总体批文中，儿童药批文数量占比仅2.0%；从化学药品批文来看，儿童药批文数量占比1.0%；从中成药品批文来看，儿童药批文数量占比3.9%[3]。由于市售儿童药品规格的缺乏，儿童在临床用药时为了得到目标剂量，分剂量是一种广泛的做法。本研究调查了广东医科大学顺德妇女儿童医院的口服药品分剂量使用现状，旨在获得分剂量最频繁的年龄段、药品的种类与规格等信息，在此基础上提出解决问题的对策和建议，为改善我国儿科药品分剂量现状提供参考。

1 方法

通过调取广东医科大学顺德妇女儿童医院2019年整年的分剂量医嘱信息，对医嘱信息中分剂量患者年龄区间、分剂量药品种类及使用频次，以及分剂量频次排前10 药物的规格、在科室中的分布，分剂量频次最高的药物在临床治疗的疾病及分剂量的规格等进行统计分析，对医院的药品分剂量情况给予深入探析。

2 结果与分析

2.1 各类药品分剂量的占比及分剂量频次

参照中国药品信息网对药品进行分类：（1）门诊部分剂量药品共12 类166 种，分剂量频次最高的药品是氯雷他定片，为29 877 次（见表1）；分剂量频次最高的药品类别为抗过敏、抗组胺药，达到64%（见图1A），该类药品为呼吸系统疾病辅助用药及过敏性疾病用药，其分剂量频次较高与儿童呼吸系统疾病发生率较高有关，根据不同地区儿童医院对疾病谱调查分析呼吸系统疾病一直是儿童最常见疾病，始终为疾病构成首位[4-7]。（2）住院部分剂量药品共13 类121 种，分剂量频次最高的药品为螺内酯片，为1 241 次（见表1）；分剂量频次最高的药品类别为利尿药，达到22%（见图1B），其原因可能为利尿药是唯一能够充分控制心力衰竭患者液体潴留的药物，常单用或联用治疗高血压和心力衰竭[8]。

图1 门诊部（A）与住院部（B）分剂量药品类别的占比Figure 1 Proportion of each category of divided-dose drugs in outpatient department（A）and inpatient department（B）

表1 门诊部与住院部分剂量频次排前10的药品Table 1 The top 10 drugs were used in outpatient department and inpatient department of sub-dose frequency

2.2 分剂量频次排前10的药品情况分析

通过调取该院分剂量频次排前10 的药品进行统计分析，分剂量排前10 的药品共需106 695 次分剂量，其中氯雷他定片、盐酸西替利嗪分散片、富马酸酮替芬片的年分剂量频次达上万次，通过国家药品监督管理局官网查询到各药品的市售规格，仅盐酸异丙嗪片有3 种规格，其他药品均只有1种。各药品分剂量规格可达几十种，最大分剂量规格与最小分剂量规格相差几十倍，常用的分剂量规格为药品规格的1/2、1/3、1/4，见表2。

表2 分剂量频次排前10的药品的规格统计Table 2 Statistics of the top ten drug specifications used in divided doses in the whole hospital

2.3 分剂量频次排前10药品在科室中的分布情况

将分剂量频次排前10 的药品在各科室的分剂量频次按百分比统计（图2）可见，除左甲状腺素钠、泼尼松外，其余8种药物在儿科门诊、急诊科中分剂量频次较高。分剂量频次最高的氯雷他定片在儿科门诊、急诊科、儿童呼吸专科门诊、耳鼻咽喉科门诊中使用较多，原因是氯雷他定片应用广泛，可快速缓解耳、鼻、咽喉、皮肤等部位的过敏症状。另外，盐酸西替利嗪分散片、丙卡特罗片、马来酸氯苯那敏片、泼尼松片在儿科呼吸科专科门诊中使用率较高，因为盐酸丙卡特罗片为呼吸科主要用药，其他3 种药物具有抗炎、抗过敏作用，临床上常作为过敏性哮喘者常规治疗效果不佳的辅助治疗[9-10]。左甲状腺素钠在儿童遗传代谢与内分泌科和内科中使用率较高，因左甲状腺素钠为激素类药品，可用于先天性甲状腺功能减退症（克汀病）与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗[11]。

图2 分剂量使用频次排前10药品在各科室的分布情况Figure 2 Frequency of use of top ten drugs in different departments

2.4 氯雷他定分剂量片在临床的应用情况

为更清晰地了解该院的分剂量药品情况，对分剂量频次最高的药品氯雷他定片进行分析。从图3可见，氯雷他定片在临床上应用较广泛，主要用于急性支气管炎、急性上呼吸道感染、急性咽喉炎的辅助治疗；同时，对一些皮肤病，如过敏性皮炎、急性荨麻疹、皮疹也有较多应用，是不良反应最小、最安全的抗过敏药[12]。

图3 氯雷他定片在临床的应用情况Figure 3 Clinical application of loratadine tablets

氯雷他定片2019年内分剂量次数达到30 384份，且分剂量规格达到了24 种，见图4。据调查，该药市售片仅有10 mg一种规格，临床常用分剂量有4种规格：1/4、1/3、1/2 和3/4，其中1/2 规格的使用最多，占总体的92.73%；其次为1/4 规格，占比为3.74%。在日常工作中，药师常需提前制备和储存近1 至2 个星期内所需要的分剂量药品，然后根据临床医生的处方提供相应的药品剂量规格与数量。虽然这几种规格可通过使用剪药器或者磨粉来获得，但该方式对于3 万多次的分剂量频次来说不仅效率低且可能会造成剂量不准确，从而影响药物的临床治疗效果。

图4 氯雷他定片分剂量规格的使用情况Figure 4 Use of loratadine tablets in different dosages

2.5 分剂量患者的年龄区间分布情况

对分剂量患者年龄结构进行分类发现，10 周岁以下患者的药品分剂量占比较高，见图5。在住院部，10 周岁以下的儿童占比达到87%，其中<1 岁的儿童占比为22%，1～5 岁的儿童占比高达55%，5～10 岁的儿童占比为10%；>10 周岁的分剂量患者占比仅13%。在门诊部，10 周岁以下的儿童占比达到93%，<1 岁的儿童占比为3%，1～5 岁的儿童占比高达59%，5～10 岁的儿童占比为31%；而>10 周岁的分剂量患者占比仅7%。10 周岁以下儿童分剂量占比较高的原因可能为该年龄段儿童正处于发育阶段，其组织器官、内脏功能对药物的效应与成人均不同，对药物的分布和吸收存在显著差异，因此在进行药物治疗时常常需要根据体重或体表面积来确定药物剂量。但市售药品多为成人剂量，导致临床“无药可用”，需将成人药物剂量“缩小”用于儿童[13]。

图5 住院部（A）与门诊部（B）分剂量患者年龄区间分布情况Figure 5 Age range of sub-dose patients in inpatient department（A）and outpatient department（B）

3 对策及建议

从本次调查结果可见，该院的儿童用药存在药品种类较多、分剂量规格较多的现象。据《国家药品不良反应监测年度报告（2020年）》的药品不良反应/事件报告中，14 岁以下儿童占了7.7%，主要表现为用药剂量大、使用儿童慎用或禁用药物及药物的不合理配伍[14]。现今儿童由于用药剂量而出现严重不良反应的现象屡见不鲜，应考虑在满足国家对公立医院药品集中采购中每种药品采购的剂型原则上不超过3 种，每种剂型对应的规格原则上不超过2 种的要求下，对分剂量频次较高的药品增加规格[15]；另外，医院也应积极寻求一种科学、精准、高效的分剂量方法以满足临床儿童疾病的治疗。

国家、企业及各科研机构为保障儿童安全用药可以从以下两方面来解决：一方面，在临床用药调剂方面加大对分剂量装置的研究，如采用3D 打印技术实现临床药物剂量的调配。3D 打印技术在调节药物剂量、药物组合和生产方式上的灵活性，为根据患者个体需要、基因特征、性别和年龄的定制化药物剂量提供了可能[16]。3D 打印技术还可实现外观、口感等的个性化定制，尤其是在儿童用药方面，可通过打印个性化的形状、颜色和口味的药片提高儿童患者的服药依从性。当前已有3D 打印药品分剂量应用于临床的案例，如Alvaro等[17]运用3D打印技术生产具有不同口味、不同颜色、不同剂量的可咀嚼异亮氨酸打印片并应用于临床，结果显示3D打印组治疗效果优于临用制剂组（称取粉末并分散在饮料或食物中）；Zheng 等[18]运用3D 打印技术完成了螺内酯的分剂量，并应用于临床住院患者2万多人次，得到药师、护士和患者的认可。

另一方面，需要国家和政府加大对儿童药物的研发，开发适宜儿童服用的剂型和配方。可考虑从以下5个方面进行药物处方设计：①多颗粒制剂，由几个离散的单元组成，如颗粒或微型颗粒，它们体积小，很容易被吞咽，并且由多单元组成，具有更高的剂量灵活性。②口腔分散片，使用时不需要水，避免吞咽，给药灵活，通过口腔吸收提高生物利用度适宜不能吞咽的0～1 岁儿童使用。③口腔分散膜，含有聚合物基质的可分散薄膜可以设计成在口腔中迅速分解以释放活性成分，它们在口腔中快速崩解或溶解并具有剂量灵活性。④咀嚼片，在咀嚼的情况下可以帮助/避免吞咽，并且给药不需要水。⑤粉末液体化溶媒配方，根据不同的药物性质开发适宜均匀分散的液体溶媒，剂量可灵活调整，增加服药依从性。

4 小结

通过对该院药品分剂量使用情况的调查发现，由于儿童身体处于发育阶段，在进行药物治疗时药物分剂量具有普遍性，而且分剂量药品的种类及规格较多，特别是10周岁以下的儿童。分剂量频次较高的药物为呼吸系统用药、抗过敏抗组胺药，这与儿童呼吸系统疾病发生率较高有一定关系。因此，临床上对于分剂量片的调剂需求不容忽视，为了确保分剂量使用的安全有效，急需政府提高重视，出台相关政策以激励医药企业、高校及科研机构加大儿童药物与分剂量装置的研究与开发。