D-二聚体对非瓣膜性房颤患者左心耳血栓的预测价值

黄磊,李志勇

( 1. 重庆医科大学研究生院，重庆 402160；2. 重庆医科大学附属永川医院心血管内科，重庆 402160)

0 引言

非瓣膜性房颤（Nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是目前临床上最常见的心律失常之一，发病率在我国逐年递增,已成为心力衰竭、缺血性脑卒中重要的独立危险因素之一[1]。目前临床常采用 CHA2DS2-VASc及HAS-BLED 评分评估房颤患者血栓栓塞及出血风险,根据评分高低进行危险分层及指导抗凝,其中CHA2DS2-VASc评分≥2 分为绝对抗凝治疗指证，HAS-BLED评分≥3分为高出血风险，需谨慎抗凝及加强复查[2]。研究发现,多种凝血指标、炎症因子及心肌损伤标志物与NVAF不良事件发生率有相关性，能够提高对NVAF不良事件的预测[3-8]。D-二聚体作为血栓降解的产物，对血栓形成具有一定的预测价值[9]，但相关证据不充分，且观点不一致。因此，现对D-二聚体在非瓣膜性房颤血栓形成中的研究进展进行综述。

1 D-二聚体的形成

二聚体的形成需要凝血酶、XIII因子及纤维蛋白溶解酶的通力协作[10]。纤维蛋白原是由中间的E片段与两侧2个D片段组成的一种对称分子，纤维蛋白原在经过凝血级联反应生成的凝血酶的作用下释放末端短肽从而形成纤维蛋白单体，之后纤维蛋白单体D之间非共价结合形成长链，但这种长链结构的稳定性差，因此XIII因子参与使D与D之间共价交联而形成稳定的长链[10-11]。血栓形成时伴有纤溶系统的激活，纤溶酶对纤维蛋白长链进行切割，最终形成多种片段，其中最特异的D-D结构即为D-二聚体[12]。

2 D-二聚体检测在临床上的应用现状

组织损伤时体内D-二聚体水平明显增高，袁丁[13]等研究显示D-二聚体在颅脑外伤后4h异常增高，表明D-二聚体可作为对颅脑外伤病情及预后作出判断的一项敏感指标。妊娠期间体内D-二聚体水平随着妊娠期的推进而逐渐升高,且高凝状态在妊娠晚期最严重；与健康孕妇相比，并发妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、子痫前期患者体内D-二聚体水平明显升高,提示高D-二聚体水平可作为相关疾病诊断、评估严重程度及预测妊娠结局的指标[14-15]。Westhoff[16]研究显示口服避孕药在首个治疗周期血浆D-二聚体水平即明显升高，静脉血栓形成风险增加。深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）时体内D-二聚体浓度显著增高，因此体内D-二聚体检测阴性时基本可排除DVT及PE[17]，且D-二聚体水平对大的、近端血栓诊断的敏感性更高[18]；Prochaska[19]研究表明,对于60岁以上（包含60 岁）人群采用年龄依赖性阈值（age/100 mg/L ）能在不影响检测灵敏度的情况下有效提高D-二聚体诊断静脉血栓栓塞征（VTE）的特异度；且有研究证实若将纤维蛋白单体(FM)与D-二聚体一起用于排除静脉血栓栓塞可能会提高诊断[20]。弥散性血管内凝血（DIC）时由于广泛微血栓形成D-二聚体水平显著升高，国内外DIC诊断指南或共识均将D-二聚体水平作为诊断及监测DIC病情进展的主要实验室指标之一[21]。研究发现肿瘤患者体内D-二聚体水平显著增高，且恶性肿瘤时的D-二聚体水平显著高于良性肿瘤[22]，证实D-二聚体水平检测对病人疗效观察及预后具有重要的参考价值[23]。急性缺血性脑卒中（AIS）患者D-二聚体水平较健康对照者明显升高，Wen-Jie Zi[24]研究提示血浆D-二聚体水平随着NIHSS评分和梗死体积定义的卒中严重程度的增加而增加，这些关联是独立于其他可能变量的，此外通过早期(中风症状出现后0-48小时)测量血浆D-二聚体水平，可以区分心源性与其他病因中风；因此表明血浆D-二聚体水平可能作为AIS患者短期预后不良的预测指标[24-25]。肝脏疾病患者血浆D-二聚体水平含量较正常患者明显升高，并与肝病的严重程度呈正相关[26]。Schefold JC[27]研究提示应用肾小球滤过率调整的D-二聚体截止水平在危重症患者血栓栓塞性疾病评估方面具有可行性，且对于估计的肾小球滤过率小于60 mL/(min·1.73m2)的患者，应用肾小球滤过率调整的D-二聚体截止水平一定程度上可以降低假阳性率。Fan QK[28]研究显示D-二聚体可作为疑似主动脉夹层（AD） 的潜在标记物，灵敏度可达99.2%。

3 房颤患者左心耳血栓形成机制

左心耳内膜最表层为单层内皮细胞，其血氧供应直接来自于心耳内的血液。房颤时，左心耳的收缩明显减低且不规则，心耳内的血液排出障碍，出现血液淤滞，心耳内皮细胞表面的血液的血氧含量明显降低。左心耳内膜出现了缺氧性损伤，内皮细胞脱落，暴露了其下的结蹄组织，激活了血小板并启动了凝血系统，最后形成左心耳血栓[29]。由于房颤时左心耳内血液的血氧含量明显降低，血小板只能少量的激活。少量激活的血小板为内源性凝血系统提供了PF3，促进了凝血系统的激活[30]。同时由于心耳内血流速缓慢，增加了PF3与Ca2+的接触机会，易于形成凝血酶原酶复合物。所以左心耳内形成的血栓为纤维蛋白为主的红色血栓，而且形成过程相对困难而缓慢。

4 D-二聚体在房颤患者中的研究

房颤时规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波， 研究证实心房颤动患者体内D-二聚体水平相较于正常窦性心律者明显升高，且急性AF中D-二聚体均值高于慢性AF，因此D-二聚体作为血液高凝状态的有效指标表明房颤患者发生血栓、栓塞的风险提高[31]。且多项研究发现持续性心房颤动患者经抗凝及心律转复治疗后体内D-二聚体水平较前下降[9,32]，表明D-二聚体水平能作为评估患者疗效的一种指标[33]。有研究表明D-二聚体与AF患者心功能分级呈正相关性[34]，并且AF是缺血性脑卒中重要的独立危险因素，其发生风险比正常窦性心律患者明显升高[35]；因此高D-二聚体水平可提示未来发生脑血管风险增加[36]。临床上主要采用CHA2DS2-VASc评分量表评估缺血性卒中发生风险，Christersson[37]和Paulin[38]等进一步研究发现结合具有临床特征的生物标志物如：BNP、D-二聚体、肌钙蛋白等比单用CHA2DS2-VASc评分量表在预测中风方面更有用。Choi[39]等研究发现基线D-二聚体水平（≥2μg/ mL）与AF相关中风和动脉粥样硬化患者的复发性卒中风险有关；且D-二聚体水平较高的患者(≥2µg/mL)中，抗凝组再发中风的风险明显低于抗血小板组(调整后HR为0.40；95%CI为0.18-0.87；p=0.022)。

目前临床上主要通过经食道超声心动图（TEE）判断AF患者左心耳是否形成血栓，但是TEE对于直径＜2mm的血栓检测率低[40]，且因其操作条件要求较高；目前多层螺旋CT对左心耳血栓初步诊断具有一定价值[41]。D-二聚体作为血液高凝的敏感指标，在血栓前状态就会出现升高，Habara[42]研究认为可将D-二聚体水平（＜1.15 μg/mL）作为心房血栓形成的阴性预测指标，但D-二聚体浓度≥1.15 μg/mL时不能用于阳性诊断，因为假阳性率为27%(阳性预测值为22%)。Somloi[43]发现以D-二聚体600ng/mL为截断值时敏感性为89%，特异性为75%，阳性预测值(PPV)为33%，阴性预测值（NPV）为98%。Tarnowski[44]发现房颤患者D-二聚体(0.13±0.02vs.0.69±0.21mg/L，p=0.015)水平显著升高，但回归分析时D-二聚体常规临界值(0.5 mg/L)则丧失了独立指标价值。Almorad[45]研究发现以D-二聚体浓度1344 ng/mL为截断值时检测LA血栓的灵敏度为100%，特异度86%，且DDAGE（年龄×10）显示无LA血栓特异性高于DD500（D-二聚体固定值 500 ng/mL）(66.4%vs50.4%；p＜0.05)，特别是60岁以上的患者中。而Lin C[46]等研究发现D-二聚体截止值(0.285 mg/L)可作为区分血栓前状态的LAT（Left Atrial Thrombus）和LAT的有效参考指标。但Bejinariu[47]研究结果发现房颤患者D-二聚体的水平与正常对照组相比无显著性差异(P=0.725)，表明D-二聚体没有预测能力。Milhem[48]研究发现CHADS2评分、D-二聚体水平与心房血栓形成显著相关(P＜0.0001和P＜0.0001)。DD阳性值对预测LAT具有中等敏感性(0.75[95%CI：0.65，0.83])，提示DD具有潜在的诊断价值。因此，阳性DD值可能是CHA2DS2-VASc评分的补充，有助于识别SEC/LAT的高危患者进行抗凝治疗。一些研究将D-二聚体＞270 ng/mL以及中风、心力衰竭和高血压病史构成了可靠的心房血栓排除(ATE)评分[49]。

Siegbahn[50]和Christersson[37]研究发现患者即使接受有效口服抗凝治疗，D-二聚体也可以独立预测中风或全身栓塞、心血管死亡和出血，并且D-二聚体水平比CHA2DS2-V ASC和HAS-BLED评分提供了更多的预后信息，可用于房颤患者的个体化抗凝治疗。但抗凝控制质量与D-二聚体水平之间的相关性仍存在争议，Nakatani[51]研究发现低TTR和低INR值与高D-二聚体水平相关，提示抗凝控制质量影响接受抗凝治疗的房颤患者的血栓前状态；在研究中，D-二聚体水平与同时测量的INR值呈负相关（R2=0.324，P＜0.01)，表明当抗凝强度低于目标INR范围时可能会发生血栓形成，而低于目标范围时间较长的患者D-二聚体水平较高。

5 小结

D-二聚体作为凝血及纤溶活化的标志，其升高时提示机体处于高凝状态或有血栓的形成，临床上常用于对多种血栓性疾病的诊断及预后评估。心房颤动因其易并发左心耳血栓而致残率及病死率较高，因此早期诊断及个体化抗凝治疗一定程度上可减少致残率及病死率。目前临床上D-二聚体对房颤患者左心耳血栓的阴性具有一定的预测价值，而作为阳性预测价值因其与血栓形成部位无关，且缺乏一个最佳的截断值，因此特异性不高。D-二聚体与其他标志物联合检测有助于房颤左心耳血栓预测及治疗效果评价，但需要大量大样本回顾性和前瞻性研究的进一步证实。