原发性IgA肾病的治疗进展

郝刚，徐海红

（1.皖南医学院研究生院，安徽 芜湖 241000; 2.皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

0 原发性IgA肾病的发病机制

原发性IgA肾病发病机制现仍不明确，目前研究更倾向于其主要的发病机制为胃肠道和呼吸道的浆细胞产生半乳糖缺陷的IgA1，与IgG或IgA1同种型的自身抗体结合，形成循环免疫复合物[1]。这些免疫复合物沉积在肾小球系膜上，活化系膜细胞和刺激补体系统应答，导致系膜细胞增殖以及细胞外基质和细胞因子的产生，这些改变可能影响足细胞基因表达，导致肾小球通透性增高，继而出现蛋白尿,血尿等临床表现[2]。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone systerm，RAAS）抑制剂

肾脏局部和全身RAAS过度激活对肾功能有不利影响。主要的机制之一可能是氧化还原稳态的丧失和自由基的增加[3]。RAAS抑制剂在蛋白尿性肾脏疾病中不仅可以降血压还可以减少蛋白尿，并延缓慢性肾脏病的进展[4-5]。研究表明接受RAAS抑制剂治疗以控制血压的IgA肾病患者比未接受ACEI或ARB治疗的IgA肾病患者具有更好的肾功能保护[6]。那么双RAAS抑制剂使用是否可以产生更佳的效果？研究表明与单RAAS抑制剂治疗相比，双RAAS抑制剂治疗可以更大程度地减少蛋白尿，但也会出现更多的不良反应[7]。然而通过对STOP-IgAN中数据进行分析发现在接受双RAAS抑制剂治疗的患者中，在随机3年试验阶段结束时的蛋白尿甚至更高，而接受单和双RAAS抑制剂治疗的试验与参与者之间的总体肾脏结局相当[8]。最新KDIGO指南建议对所有诊断为IgA肾病患者，如果蛋白尿＞0.5g/24h,排除禁忌后，无论是否有高血压都建议初始治疗应采用ACEI或者ARB[9]。

另一种RAAS抑制剂，即直接肾素抑制剂-阿利吉仑，具有抗氧化作用，可以减轻氧化应激。在诱发肾脏疾病的动物和慢性肾脏病患者中，阿利吉仑治疗显著降低了肾脏组织丙二醛，并防止了肾脏中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和还原型谷胱甘肽的减少[10]。阿利吉仑有望成为IgA肾病新的支持治疗方法，但需要后续大量的临床试验进行评估。

2 生活方式

低钠饮食已被证明对IgA肾病患者有效。限制钠的益处被认为与血压的钠敏感性有关，研究表明IgA肾病患者随着肾损伤的进展，血压变得盐敏感，可能与肾超微结构损害有关[11]。肥胖被认为通过诱导肾小球基底膜的超微结构改变而增加蛋白尿[12]。一项随机对照试验结果说明对于超重的IgA肾病患者，控制体重后蛋白尿也减少了[13]。有多项研究表明，吸烟可能是IgA肾病患者肾功能进行性下降的独立危险因素[14-15]。最新KDIGO指南中建议低钠饮食、进行适当锻炼、控制体重、戒烟[9]。

3 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)

SGLT-2i可降低肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖的排出，控制高血糖，起初是用于治疗2型糖尿病。但在实验中发现其对肾脏及心血管疾病均有获益。DAPA-CKD旨在评估达格列净在合并或未合并Ⅱ型糖尿病的慢性肾脏病患者的肾脏和心血管风险。共纳入了4304例患者，其中有270例IgA肾病患者（大部分没有合并糖尿病），其中137名被随机被分为实验组（达格列净10mg联合标准治疗）和133名被随分为对照组（安慰剂联合标准治疗），该研究的复合终点是eGFR损失50%或更多、终末期肾病和因肾脏疾病相关或心血管原因死亡。研究结果显示实验组中有6名出现复合终点，对照组中有20名出现复合终点，风险比为0.29；95%的置信区间为[0.12，0.73]。实验组使eGFR平均下降速率为3.5mL·min-1·(1.73 m)-2/year，对照组eGFR平均下降速率为4.7mL·min-1·(1.73 m)-2/year。与对照组相比，实验组使尿白蛋白与肌酐的比率降低26%。因此达格列净降低了IgA肾病患者进展的风险，而且安全性良好。但该研究的局限性在于其事后统计分析所得出结论[16-18]。正在进行的EMPAKidney试验将提供有关SGLT-2i在治疗IgA肾病患者中的作用的更多见解。SGLT-2i有望成为原发性IgA肾病新的支持治疗方案。

4 鱼油

有研究表明服用鱼油可以减缓IgA肾病患者肾功能的丧失[19-20]。但有荟萃分析结果示鱼油是否可以降低尿蛋白效果并不明确[21]。最新KDIGO指南没有推荐服用鱼油[9]。

5 扁桃体切除

扁桃体切除对于IgA肾病的治疗是否有效的证据各不相同。多项来自亚洲的研究示IgA肾病患者行扁桃体切除，术后蛋白尿减少[22-24]。而在欧洲的研究并未发现对于IgA患者行扁桃体切除能够获益[25]。最新KDIGO指南没有建议对IgA患者进行扁桃体切除术[9]。

6 糖皮质激素

目前在IgA肾病患者中使用糖皮质激素是否可以临床受益尚未明确。LvJ等[26]在TESTING RCT试验中，高风险亚洲患者接受至少3个月的RAAS抑制剂，然后随机分配至安慰剂或口服甲泼尼龙（0.6-0.8毫克/公斤/天；最多48毫克/天，并在6-8个月内逐渐减量），TESTING中患者的平均蛋白尿为2.4g/天，明显高于STOP-IgAN试验中纳入的患者（每天1.6-1.8g蛋白尿），而基线时的平均eGFR相似，约为60mL/min。实验结果示糖皮质激素可以显著降低蛋白尿。但糖皮质激素组发生严重不良事件的风险高出11%，包括与感染并发症相关的两人死亡，导致实验提前终止。然而RAUEN等[27]在STOP-IgAN试验中，首先给予了6个月的RAAS阻断治疗。只有当患者继续蛋白尿超过0.75克/天，其中eGFR超过60mL/min的患者被随机分配继续仅接受支持治疗或接受额外的口服糖皮质激素联合治疗。然而无论是在试验结束时，即随机化后3年，还是中位时间超过7年的长期随访中，都没有检测到对肾脏结局的益处。因此目前在IgA肾病患者中使用皮质类固醇激素的临床受益尚未明确。在需要使用皮质类固醇激素要权衡利弊。最新KDIGO指南建议对于已给予至少90天的优化支持治疗，蛋白尿仍＞1g/24h的患者应考虑予以6个月的皮质类固醇激素治疗[9]。

7 免疫抑制剂

羟氯喹是一种治疗自身免疫性疾病的经典抗疟疾药，目前广泛被用于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者[28]。目前有动物实验结果表明羟氯喹联合青蒿素可以通过调节CD4+T细胞亚群分化和促进了肾组织外泌体的分泌，抑制了核因子-κB（NFκB）信号和NLRP3炎性小体相关蛋白的表达，减少IgA免疫复合物和补体C3在系膜区沉积水平来改善肾脏损害，从而改善IgA肾病大鼠肾脏功能并降低24小时尿蛋白[29-30]。也有多项研究表明给IgA肾病患者使用羟氯喹可有效减少蛋白尿。与单独使用RAAS抑制剂治疗相比，羟氯喹联合RAAS抑制剂可有效减少6个月后的蛋白尿。与糖皮质激素治疗相比，虽然羟氯喹组稍逊于糖皮质激素组，但是羟氯喹组较激素组发生不良反应明显减少，且没有发生严重不良事件[31-35]。基于上述研究结果，Chen等[36]扩大了HCQ在IgA患者中的使用和持续时间，尤其是那些蛋白尿在0.75-3.5克/天且单独使用RAAS抑制剂治疗效果不佳的患者，实验结果表明羟氯喹可降低IgA患者的蛋白尿，而且在羟氯喹治疗期间没有发生严重的不良反应。

目前国内外临床实验没有明确免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、利妥昔单抗以及霉酚酸酯的确切疗效，而且不良反应多[37]。因此，最新的KDIGO指南不建议以上药品用于IgA肾病的治疗，除非是给予最佳支持治疗，慢性肾脏病进展风险依然较高的IgA肾病患者[10]。

8 靶向治疗

8.1 Atacicept/Blisibimod

B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（April）是一种肿瘤坏死因子，主要作用为介导B细胞功能和存活。研究表明BAFF在转基因小鼠中的过度表达导致IgA在肾小球系膜中的沉积[38]。一些研究发现IgA肾病患者血清中的BAFF和April水平较正常水平升高，并且与疾病活动可能相关[39]。Atacicept是一种融合蛋白，包含TACI（跨膜激活剂，钙调节剂和亲环素配体相互作用剂）的胞外配体结合域。TACI结合BAFF和April，通过NF-κB途径阻断BAFF和April的下游作用。Blisibimod是BAFF的选择性拮抗剂。已经在其他自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中研究了Atacicept和blisibimod的有效性及安全性[40]。

8.2 硼替佐米

硼替佐米是一种半选择性浆细胞蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤[41]。蛋白酶体是细胞内必不可少的蛋白质复合物，通过蛋白水解作用破坏无用和受损的蛋白质[42]。蛋白酶体可以转换为免疫蛋白酶体，但在IgA肾病患者的单核细胞中证实了蛋白酶体的失调：免疫蛋白酶体轴异常，免疫蛋白酶体过表达，从而导致蛋白尿的产生[43]。HARTONO等[44]共纳入8名经活检证实为IgA肾病，蛋白尿大于1克/24小时的受试者，静脉注射4次硼替佐米，每平方米体表面积1.3毫克。入组1年，随访蛋白尿和肾功能的变化。主要终点是完全缓解，定义为蛋白尿少于300mg/天。实验结果：3名受试者（38%）达到了主要终点，1名在入组后1个月内失去随访，4名（50%）没有任何反应或有疾病进展。结论：硼替佐米抑制蛋白酶体可显著减少此次实验部分IgA肾病病例的蛋白尿。但该研究局限性在于其样本量小、没有对照组和非随机化，没有治疗后的肾活检。

8.3 TRF-布地奈德

肠道粘膜免疫系统在原发性IgA肾病的发病机制中起着一定作用[45]。位于Peyer斑块的粘膜B淋巴细胞被认为可以产生半乳糖缺陷型IgA1，在循环中与IgG抗体形成免疫复合物[46]。这些免疫复合物通过与肾小球系膜细胞结合，从而刺激细胞增殖，促进炎性介质释放和纤维化，最终导致肾功能丧失[47]。这种发病机制表明，我们可以通过局部抑制粘膜B淋巴细胞的活化和增生来治疗原发性IgA肾病。一种新型靶向释放制剂糖皮质激素（TRF-布地奈德），可以在回肠远端释放该药物，这是粘膜相关淋巴组织内粘膜B细胞定位的主要部位。NEFIGANIIb期试验，评价了TRF-布地奈德在远端回肠靶向释放治疗IgA肾病疗效及安全性。研究结果示TRF-布地奈德联合RAAS抑制剂可降低IgA肾病患者蛋白尿，降低终末期肾病进展风险[48]。TRF-布地奈德通过肝脏中首过代谢后，血药浓度下降，因此该药可以显著减少皮质类固醇治疗所带来全身不良反应，同时抑制粘膜B淋巴细胞的活化和增殖。TRF-布地奈德有望成为IgA肾病早期治疗方案。

9 微生物疗法

IgA1蛋白酶是由细菌产生的，可直接切割人IgA1的铰链区，但不切割IgA2。最近，使用表达人IgA1并发展自发性系膜IgA沉积的人源化小鼠模型显示，注射从流感嗜血杆菌中获得重组IgA1蛋白酶可降低小鼠模型IgA1和C3沉积，减少炎症、纤维化、血尿，但没有观察到蛋白尿的变化。但几次注射后机体对IgA蛋白酶产生强大的免疫反应，因此有人可以认为，联合免疫抑制治疗将避免针对IgA1蛋白酶的免疫反应，但也应考虑免疫抑制治疗的毒性[49]。目前尚没有用于人原发性IgA肾病的报道。但作为一种特异的蛋白生物治疗方法可能作为未来IgA肾病的潜在疗法。

10 总结与展望

原发性IgA肾病是一种慢性、进展性疾病，最终可能导致终末期肾病。但目前原发性IgA肾病仍无特异性治疗。对于原发性IgA肾病的治疗目标仍是有效控制血压、蛋白尿、维持肾功能稳定。如经严格的支持治疗，仍不能有效控制蛋白尿，这时我们需要综合评估各种风险后，予以激素治疗。关于免疫抑制剂目前疗效仍不确切，且有严重的不良反应，仍需后续提供更多的临床实验证据。最近的研究表明SGLT-2i、羟氯喹、TRF-布地奈德等可以降低蛋白尿、延缓疾病的进展，而且不良反应较少，对于经过严格支持治疗及激素治疗仍不能缓解的患者，可以尝试加用。但我们也需要关注其不良反应，如SGLT-2i会增加尿路感染的几率等。同时新的治疗靶点正在向传统治疗提出挑战，期待未来可以更加精准的对原发性IgA肾病进行治疗。