扁桃体切除术对IgA肾病患者预后影响的研究现状

樊惠，徐海红，林鑫

(皖南医学院第一附属医院，安徽 芜湖 241000)

0 引言

IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是全球范围内最常见的肾小球疾病[1]，也是造成世界范围内终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的重要原因[2]。

随着该病病因研究的不断深入，IgAN的发生与扁桃体的反复慢性感染有关这一论点得到了多数学者的认同，而扁桃体切除术作为一项预防IgAN反复发作的重要治疗措施，对IgAN患者预后影响尚存在争议。因此，本文就扁桃体切除术对IgAN患者预后影响的近年研究现状进行综述，为治疗IgAN的治疗提供更多思路。

1 黏膜免疫与IgAN发病的关系

IgA分子包含IgA1和IgA2两个亚型，近年来随着对IgAN发病机制在免疫学、遗传学以及生物化学等方面的大量研究，证实IgA1分子异常糖基化及免疫复合物的形成在IgAN的发病机制中发挥着重要作用。学者们提出了“四步打击”学说揭示了IgAN可能的发生详细过程，具体为：①第一步：某些易感因素，导致血液循环中IgA1发生异常糖基化，形成半乳糖缺乏IgA1（Galactosedeficientigal IgA1，Gd-IgA1）[1]；②第 二 步：Gd-IgA1本身具有抗原性，机体据此产生识别抗原的抗聚糖抗体；③第三步：血清中异常累积的Gd-IgA1与机体产生的特异性抗聚糖抗体，二者结合形成免疫复合物；④第四步：上述免疫复合物在肾脏的异常沉积，导致系膜细胞增殖、细胞外基质沉积、细胞因子异常分泌、局部补体旁路途径活化，激发机体免疫炎症反应[3]。以上一连串过程引发了IgAN。有相关研究表明Gd-IgA1与免疫复合物的血清水平与IgAN的不良转归（进行血液透析和患者死亡）联系密切，呈浓度正相关[4]。Gd-IgA1水平高低对于预测IgAN的预后具有重要生物学价值[5]。引起IgA1分子糖基化异常是一个多因素诱发的过程，遗传基因、环境变化以及物理、化学因素均有可能导致IgA1分子发生异常糖基化。在环境因素方面，黏膜免疫功能紊乱是引起IgA1分子发生异常糖基化的重要原因，其免疫功能紊乱临床体现在反复的上呼吸道或肠道感染。

目前已知异常糖基化的IgA1产生时会促使机体产生特异性的抗聚糖抗体，这些抗体通常对外来微生物的抗原具有高度敏感性，能够特异性识别诱发反复黏膜感染的外源性致病微生物，一项对IgAN的全基因组关联研究表明，有数个位点参与了调节黏膜IgA的产生和先天免疫[4]，提示在IgAN发病过程中，黏膜免疫异常扮演着重要角色[5]。

黏膜免疫系统又称黏膜相关淋巴组织（Mucosalasso-ciated lymphoid tisse，MALT），是一个由多部位组成的免疫系统，主要功能是防御环境微生物和诱导免疫耐受，鼻咽相关淋巴组织（Nasopharynx-Associated Lymphoid Tis-sue，NALT）和肠黏膜相关淋巴组织（Gut - Associated Lymphoid Tissue，GALT）是其中与IgAN发病最为相关的部分。一些学者提出了粘膜-肾脏轴，许多临床疾病（如呼吸道感染和炎症性肠病）与IgAN之间的关联支持在粘膜和骨髓之间可能存在一个IgA免疫系统轴，这导致了IgA1在肾脏中的异常沉积，提示黏膜异常在IgAN的发病机制中发挥着重要作用[6]。由于IgAN患者的黏膜受累主要还是集中于扁桃体和肠道，所以目前与IgAN发病相关的黏膜研究也以这二者为主。

2 扁桃体免疫学与IgAN发病的关系

扁桃体是黏膜淋巴器官，也是人体重要的免疫活性器官，能够抵抗侵袭机体黏膜的各种致病抗原及包括T、B 淋巴细胞在内的各种免疫活性细胞。IgAN的一个典型临床表现是:在其自然病程中，偶发感染会直接导致或加重肉眼血尿的出现，其中上呼吸道感染是血尿发生的最常见的诱因。有学者提出，记忆B细胞和免疫球蛋白前体细胞由扁桃体发送至咽部，随后扁桃体使抗原在全身范围内激活而发挥作用，有研究结果显示，当IgAN患者行扁桃体切除术后，记忆B细胞表达下调，并且其下调后的表达与正常人无异，说明扁桃体是产生记忆B细胞的重要器官，而扁桃体切除术有助于其外周血中的记忆B细胞数目的减少，可能影响到异常信息的传递，这种做法类似于临床上通过免疫抑制剂抑制免疫功能而达到控制病情的目的[7-8]。因此有学者认为扁桃体在上呼吸道黏膜免疫系统中起到诱导作用[9]。

需要注意的是，IgAN除黏膜免疫系统外，还可由上呼吸道黏膜微生物诱导，致病微生物刺激扁桃体NALT导致IgA1的产生增多这一过程可能参与了IgAN的发生发展[28]。一项日本的研究发现，在IgAN患者中，拟杆菌门的成员，特别是卟啉单胞菌，在扁桃体中更容易被IgA分子包裹，且能够与具有更高GdIgA1水平的血清pIgA结合。扁桃体IgA免疫球蛋白库分析显示，IgAN患者的IGHA1克隆体的IGHV3- 30表达高于复发性扁桃体炎患者，这与拟杆菌门IgA指数显著相关。这项研究结果表明，扁桃体微生物群亚群的免疫紊乱可能在IgAN发病机制中发挥重要作用[10]。在一项关于IgA肾病与牙龈卟啉单胞菌的关系研究中，学者们发现，在牙周细菌红色复合体中，牙龈卟啉单胞菌在IgAN患者扁桃体中的患病率明显高于复发性扁桃体炎患者。牙周细菌红色复合体中的牙龈卟啉单胞菌是IgAN特有的。此外，伴有牙龈卟啉单胞菌的IgAN患者的Gd-IgA染色往往强于无该细菌的IgAN患者，以上结果均提示，扁桃体中牙龈卟啉菌感染可能通过Gd-IgA的产生引起IgAN[11-13]。Nagasawa等人使用变性梯度凝胶电泳对扁桃体菌群进行了分析，同时比较了来自IgAN患者和对照的样本凝胶中的条带，发现惰性嗜血杆菌、密螺旋体、大肠弯曲菌是IgAN患者的相对特异的病菌，并且密螺旋菌和大肠弯曲菌与IgAN患者血尿、蛋白尿的缓解率密切相关，提示上述细菌与IgAN的发生和进展有关[14]。另外，有多项研究显示，有高达60% IgAN患者肾移植术后患者可能出现移植肾内IgA 再沉积，临床上，肾移植术后复发的IgAN患者再进行扁桃体切除后仍能获得尿检异常的缓解和肾功能的改善[15-16]。这均提示扁桃体的黏膜免疫可能具有长久而持续的致病作用[17]。

3 扁桃体切除术对于IgAN治疗效果的相关研究

2015年，国内学者Liu等[18]的一项 Meta分析结果显示扁桃体切除术对IgAN有明显的临床缓解作用，各实验组进行比较分析的结果提示，扁桃体切除+激素冲击治疗优于单用激素冲击，扁桃体切除+常规剂量激素治疗优于单用常规剂量激素，扁桃体切除治疗优于一般治疗，且应用扁桃体切除治疗的患者最终进入 ESRD的比率下降。综合分析认为，扁桃体切除术作为一项辅助或独立治疗手段，有利于IgAN患者的临床缓解，并能够延迟ESRD的发生。同年，Yang等人[19]通过一项为期4年的单中心研究。采用Kaplan-Meier法计算血尿和蛋白尿的缓解率和复发率。与未行扁桃体切除术的患者相比，扁桃体切除术患者在血尿及蛋白尿达到首次缓解的时间，血尿和蛋白尿累积缓解率等方面表现取得相当大的改善。结论表明扁桃体切除术对IgAN患者是有益的，有降低未来可能复发频率的益处。国内进行的一项关于扁桃体切除术治疗IgA肾病的长期疗效的荟萃分析通过整合涉及3个种族的19项之前的研究，最终得出在长期治疗下扁桃体切除术能够显著诱导IgAN完全缓解并且保护IgAN患者肾功能，延缓发生ESRD的结论[20]。

近三年，日本学者对扁桃体切除术对于IgAN治疗效果进行了许多研究，Saeko Kumon等人[21]通过回顾性分析了115名蛋白尿＞0.5 g/天，预估肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）小 于60mL/(min·1.73m2)的IgAN患者。将115名患者分为以下三组：接受扁桃体切除术联合类固醇脉冲疗法治疗的患者（Tonsillectomy combined with Steroid Pulse therapy,TSP组，n=23）、口服泼尼松龙治疗的患者（oral prednisolone,oPSL组，n=41）和保守治疗的患者（Conservative therapy group，CONS组，n=51）。分析了临床和组织学背景、泌尿系统症状的缓解、eGFR从基线下降25%的肾脏存活率以及ESRD的发生率。结果证实：TSP组血尿的5年缓解率显著高于oPSL组，TSP组血尿和蛋白尿的5年缓解率显著高于CONS组。TSP组的10年肾存活率明显高于oPSL组和CONS组。在多变量Cox回归分析中发现，TSP是整个队列中eGFR下降25%的独立因素。TSP组的不良反应发生率与CONS组相似。结论是TSP能有效缓解IgAN肾功能损害患者的尿检异常，改善预后，且无常见不良反应。说明TSP是对IgAN患者的一种有效的治疗策略。Masaaki Nagai等人[22]调查了甲基泼尼松龙冲击治疗IgAN患者后eGFR的变化，根据治疗前血尿的严重程度和牛津分类进行分类，发现甲基泼尼松龙冲击治疗联合扁桃体切除术改善了严重治疗前血尿或C2评分（3.29±3.68）mL/min/1.73m2/year患者的eGFR。其研究表明，对于治疗前严重血尿或肾脏病理提示高新月体率的IgAN患者，甲基泼尼松龙脉冲治疗联合扁桃体切除术后，eGFR可能得到改善。Marumoto H等人[23]在一项回顾性病例研究中，同样证实了扁桃体切除术对那些对常规治疗有抵抗作用的患者是有益的。并且在此研究中，发现扁桃体切除前后的eGFR改善程度与扁桃体切除时的eGFR呈正相关。这提示，扁桃体切除术时GFR较高的患者比扁桃体切除术时GFR较低的患者获益更多。

但另有研究报告称，扁桃体切除术与IgAN的预后无关。意大利2010年的一项研究也表明[24]，扁桃体切除术对IgAN的预后没有影响。该研究对182例系膜增生性肾小球肾炎患者进行了多因素分析（Cox 回归），研究选取的患者中有61 例患有IgAN，其中15 例接受了扁桃体切除术。其平均随访时间为250 个月。结果表明，在多变量分析（Cox 模型）中，10年后进展到3期的生存率为88%，20年后的生存率为71%，25年后为53%。20年后，两组患者的发病率均为72%。扁桃体切除术与慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）进展无显著相关性。即使调整肾小球肾炎的类型，初始CKD分期，持续性蛋白尿，舒张压和年龄等因素，扁桃体切除术对IgAN患者预后也没有显著影响。因此，作者认为扁桃体切除术不会降低IgAN患者发生肾功能衰竭或进展成ESRD的风险。JohnFeehally[25]在2015年配对分析了41例扁桃体切除术患者和41例未行扁桃体切除术患者，其进展风险相似，结果无显著差异。此外，对17名诊断为IgAN后进行扁桃体切除术的患者和51名未进行扁桃体切除术的患者进行了额外的倾向评分，这些患者在肾活检和后续治疗中具有相似的进展风险。在蛋白尿的变化、以及eGFR的下降率方面未发现显著差异。该实验结果显示在欧洲IgAN牛津分类验证研 究（The European validation study of the Oxford classification of IgAN，VALIGA）队列中，扁桃体切除术与肾功能下降之间没有显著相关性。

出现这种相互矛盾的结果的原因可能是因为，在亚洲，尤其是日本，扁桃体切除术的适应证与欧洲大不相同。当比较不同区域扁桃体切除术的IgAN患者预后时，这是一个重要的混杂因素。在日本，扁桃体切除术是在诊断为IgAN后不久进行的，日本的IgAN患者常病情较轻时就被发现，可以及时得到治疗，在纳入患者时可能存在偏倚，且其效果大多只有在与甲基强的松龙脉冲联合使用时才被报道[26-28]。而在欧洲，耳鼻喉科临床实践指南建议仅在扁桃体炎反复发作后才行扁桃体切除术[29]。其次，出现这种结果仍需考虑到因为目前多数相关临床研究为回顾性、非随机对照性的，且不可排除种族差异带来的影响。

4 目前对扁桃体切除对治疗IgA的共识

尽管有许多研究显示扁桃体与IgAN的发病关联紧密，但扁桃体切除术作为一项治疗IgAN的有效手段尚缺乏前瞻性随机对照试验，且多项回顾性分析的结论仍有较大差异。来自亚洲尤其是日本的文献经验报告了扁桃体切除术对IgAN预后的积极影响；而来自欧洲的研究报告则认为扁桃体切除术对改善IgAN的预后无关。目前关于扁桃体切除对治疗IgAN，国际上仍无统一的意见，扁桃体切除术作为治疗IgAN的常规手段在日本医学界受到广泛认可，2020年日本肾脏病学会发布的IgA肾病临床实践指南提出，扁桃体切除术有望改善CKD1-2期和蛋白尿大于1g/d的患者的尿检异常和临床症状。扁桃体切除术联合糖皮质激素冲击治疗时，除了能改善IgAN患者的尿液异常还能延缓肾功能不全的进展，可作为一项有价值的治疗选择[30]。然而，直至2021年，最新版KDIGO 指南仍只是指出扁桃体切除术在部分国家指南中可用于治疗复发性扁桃体炎的IgAN。且注明，对于高加索人种，不应将其作为IgAN的治疗方法。目前扁桃体切除术治疗IgAN的研究仍较为热门，随着更多有说服力的证据的出现，扁桃体切除在IgAN治疗中的价值会被更精确的评价和认识。