针灸治疗功能性消化不良的现状研究

张盐

（武汉市普仁医院，湖北 武汉 430000）

0 引言

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是一种源于上消化道的，临床表现为早饱、上腹胀、上腹疼痛、恶心、上腹烧灼感等症状的一种最常见的功能性胃肠疾病[1]。临床上可分为上腹疼痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS）、餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）以及EPS和PDS重叠型三大类，症状常反复发作，但检查却无器质性的病变可以解释上述症状。FD在人群中的发病率较高，亚洲地区人群的发病率为5.3%-28%，欧美国家人群的发病率高达9.8%-40%[2]，严重影响患者的生活和工作，给家庭和社会带来了一定的经济负担。研究显示[3]，FD的发病与胃肠敏感性增高、胃肠动力障碍、胃肠道炎症以及心理精神因素等有关，临床上常用促胃肠动力剂、抑酸剂、根除幽门螺旋杆菌药物、胃底肌松弛剂、抗焦虑抑郁药物等来治疗[4]，但治疗的一些不良反应也时有报道，如腹痛、腹泻、易复发等[5]。针灸治疗胃肠病由来已久，并且胃肠道疾病为针灸治疗的优势病种。由于部分患者症状反复发作以及对西药的过敏性等，加之针灸具有无毒副作用、经济可靠等优势，近年来更是加大了针灸在治疗FD方面的热度。本文主要从临床证据和实验证据两方面着手，论述针灸治疗FD的有效性以及其中的机制，为FD的临床诊疗提供参考。

1 临床证据

针灸在消化系统疾病的诊疗中应用广泛，其中针灸治疗FD的研究很多，但仍缺乏高质量的临床随机对照试验。ZHANG等[6]分别采用电针、中药颗粒、电针联合中药以及常规西药治疗640例FD患者发现，不管是对于临床症状、生活质量的改善情况，还是胃动素水平、胃活动频率的改善情况，均是针药联合组＞电针组＞中药颗粒组＞常规西药组，表明针灸治疗FD相比于常规西药具有优势。Yang JW等[7]将228名FD患者随机分为针刺组和假针刺组，针刺组给予穴位针刺治疗并产生得气感，假针刺组给予非穴位针刺治疗且无得气感，发现针刺组在改善 FD 患者临床相关症状和治疗有效率方面优于假针刺组（P＜0.05）。Sun R等[8]使用针刺治疗FD患者，选取得气组与非得气组各25例，比较治疗后两组消化不良症状指数(NDSI)和基于杏仁核各亚区的静息功能连接性(Rs FC)的变化，结果发现NDSI 评分改善得气组优于无得气组(P＜0.05)，且得气组治疗后左侧基底外侧杏仁核(BLA)、双侧岛状核(INS)、壳核和中/后扣带回(MCC/PCC)、右侧苍白球和海马(HIPP) Rs FC较非得气组明显降低。

ZHENG等[9]的临床随机对照试验中，采用电针与假电针对照干预196名难治性的FD患者，电针组取足三里、内关为主穴，辨证论治，实证患者加太冲、内庭，虚证患者加公孙、阴陵泉；而假电针组选取四个非穴位，均连接电针仪，结果显示两组患者的消化不良症状均得到改善，但电针组明显优于假电针组，说明针灸对难治性FD有效，但其治疗效果取决于其对穴位的选取。另一项临床随机对照试验中[10]，分别选取胃经特定穴、胃经非特定穴、俞募配穴、胆经穴、非穴位假针刺以及依托必利口服治疗FD患者，其中胃经特定穴位组的患者临床症状和生活质量的改善最明显，非穴位假针刺组的疗效最差，而胃经非特定穴位组、俞募配穴组和胆经穴组各方面疗效相差不大，症状指数改善程度与依托比利治疗组也无明显差异，表明针灸对FD的疗效取决于所选择穴位的特异性。大量的临床对照试验证实，针灸治疗FD具有显著疗效，临床上多用消化不良症状量表、生活质量量表以及焦虑抑郁量表来评定。针灸对FD的治疗效果，一方面取决于针灸自身的作用，另一方面取决于对所取穴位的选择，即穴位的作用。根据现有的资料显示[11]，临床治疗FD时，多选取胃经穴和膀胱经穴，常用穴位为足三里穴、中脘穴和内关穴等。

亦有学者观察到针刺频率可能对FD的治疗产生影响。洪寿海等[12]将114例FD患者随机分为3组，每组均为38例，使用提插手法，频率分别为：180次/min、120次/min 和60次/min，，每 周治疗5天，共治疗2周，观察不同频率提插针刺手法对FD患者的胃促生长素、血清胃动素及临床疗效的影响，得出中高频针刺在改善胃促生长素、血清胃动素水平及临床疗效方面优于低频刺激手法（P＜0.05）。

通过实验室检查发现，应用针灸治疗后，可以通过调节患者血清胃动素、胃泌素等激素水平，提高胃活动频率，加速胃排空等来改善消化不良症状。另外还观察到，针灸治疗后存在有脑干、前扣带回皮质、脑岛、丘脑、和下丘脑等一些脑区域的活跃度下降[13]，可能是针灸治疗FD的中枢调节机制。

2 实验证据

关于针灸治疗FD的基础实验较多，根据FD的发病因素，主要从胃肠动力障碍和胃肠感觉异常两点来进行论述。

2.1 胃肠动力方面

胃肠动力障碍是目前公认的导致FD发生的重要病理因素之一，而胃肠道慢波起源于Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICCs），ICC是一种分布于结肠与回肠的特殊类型的间质细胞,其发生发育与干细胞因子(stem cell factor，SCF)及酪氨酸激酶膜受体基因(C-Kit)表达密切相关[14]。ICCs不仅能够产生胃慢波和传导电兴奋，还能与其周围的胃肠神经纤维和平滑肌细胞通过突触和缝隙连接形成神经纤维-ICCs-平滑肌细胞网络，介导神经递质调节胃肠运动[15-16]。胃肠道产生的动力，一为食物刺激引起向胃肠道推注的蠕动，二为自发形成的周期性的慢波，不管是哪一种动力，ICCs都是其产生的基础[17]，任何影响ICCs数量、形态结构以及神经纤维-ICCs-平滑肌细胞网络结构的因素均可导致胃肠起搏和传导异常而发生FD。ICCs上存在着特异性的干细胞因子受体c-kit，可通过标记来识别ICCs，其表达水平可直接反映ICCs的数量。c-kit与其特异性配体干细胞因子（SCF）通过胞外结合区相结合，可启动SCF/c-kit信号通路，激活一系列信号分子，调节ICCs的功能[18-19]。另外神经纤维-ICCs-平滑肌细胞网络结构中的物质和信息交流是通过其间的缝隙连接，而连接蛋白43（Cx43）是这个过程中重要的缝隙连接蛋白，是膜通道的重要物质基础，在ICCs中Cx43与c-kit呈共定位表达[20]。ZHANG等[21]的实验显示，电镜下观察模型组FD大鼠其胃窦组织和小肠组织内ICCs结构紊乱；相较于模型组，电针组大鼠电针足三里后，其胃内残留率下降，小肠推进率上升，并且组织内ICCs超微结构得到改善，Cx43表达水平明显升高。潘小丽等[22]的研究也显示，电针FD大鼠足三里后，胃内残留率显著下降，并有胃窦组织内c-kit蛋白及mRNA的表达上调。提示电针足三里能够改善FD大鼠的胃肠运动障碍，机制可能与上调Cx43和c-kit的表达，恢复ICCs结构有关。

脑肠轴、脑肠肽异常也会导致胃肠动力障碍而发生FD。生长激素释放肽Ghrelin是脑肠肽的重要部分，也是一种重要的胃肠激素，血浆中的Ghrelin具有刺激胃酸分泌，加速胃排空，增强胃肠动力等作用，而交感神经的兴奋，会促进肾上腺素、去甲肾上腺素的分泌，可刺激Ghrelin的释放[23]。Ghrelin的受体称为生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR），与Ghrelin结合后，可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等 信号通路，mTOR的表达与Ghrelin的产生有关[24]。针灸可以起到阻断FD脑肠恶性循环的作用[25]。TANG等[26]的实验中使用野生型mTOR基因敲除FD大鼠，采用电针足三里或电针足三里联合mTOR抑制剂处理，可以加快肠推进率和胃排空率，增强胃肠动力，并且苏木精-伊红染色显示可以修复损伤的胃窦和小肠组织，表明电针能够改善FD大鼠的胃肠动力障碍可能是通过mTOR抑制上调Ghrelin表达来实现的。研究表明，Ghrelin是作用于胃肠的迷走神经传入神经元，投射到孤束核等大脑中枢区域来调节胃肠反射[27]。 并且电针对胃肠道运动的调节与孤束核的兴奋性存在正相关，而选择不同的穴位和不同参数的电针刺激能对孤束核产生不同的激动作用。FANG等[28]的研究中，分别采用2Hz、100Hz以及2/100Hz交替电针作用于大鼠的足三里穴和天枢穴发现，2Hz电针作用于足三里穴时，孤束核具有最强的兴奋性，而100Hz电针作用于天枢穴时，对孤束核具有最大的抑制作用。

2.2 胃肠感觉方面

胃肠感觉异常是FD发病的又一重要因素，资料显示大约有1/3的FD患者存在胃肠的敏感性增高，并且胃肠敏感程度与腹痛症状严重程度呈正相关[29-30]。机械、温度刺激以及心理因素等会导致一些离子通道的开启，包括瞬时受体电位香草酸离子通道、酸敏感离子通道等，从而导致内脏的高敏感性。研究显示，胃肠的敏感性增高就与瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）等化学感受器的信号传导有关，TRPV1表达增多可使神经递质5-羟色胺（5-HT）等释放，传导神经冲动，从而引起胃肠的敏感性增高[31]。而且5-HT作为一种重要的脑肠肽(BGP),不仅参与结肠运动的调节[32]、调节内脏高敏感性[33],还可以在调节肠、脑膜通透性中起重要作用[34]。多项研究表明，针灸足三里、中脘、内关等穴位相比于非针灸和假针灸，能有效缓解内脏痛，提高肠道感觉阈值，这个过程与针灸能够调节5-HT、去甲肾上腺素等多种激素的变化有关[35]。XU等[36]的研究中，采用电针处理慢性内脏痛觉过敏的大鼠，发现电针足三里能使大鼠兴奋的背根神经节神经元趋于正常化，有效缓解痛觉过敏，实现镇痛作用。另一项研究中也发现[37]，电针组相较于假电针组，肠易激综合征模型大鼠的疼痛阈值明显升高，而且还发现电针能通过抑制脑干和脊髓中5-HT的表达来改善胃肠组织的水肿，提示中枢在针灸调节胃肠感觉方面起到了重要作用。研究资料也确实证明，脑肠轴为针灸调节胃肠感觉提供了生理基础，针刺能够调节大脑的多个区域，其中前扣带皮质、尾状核等区域在FD患者的胃肠感觉调节中起作用[38]。另外，胃肠敏感性还与肥大细胞的激活有关。YANG等[39]的研究显示，电针处理肠易激综合征大鼠能够缓解肠道的超敏反应，可能与电针能降低结肠组织中toll样受体4的水平和肥大细胞释放的促炎细胞因子水平有关。ZHAO等[40]则是分别采用1mA、3mA的电针和43℃、46℃的艾灸作用于上巨虚穴处理存在内脏超敏反应的大鼠，显示不管是电针还是艾灸，都能使大鼠肠道中的肥大细胞数量和5-HT的表达减少，从而改善内脏超敏反应。

3 讨论

根据FD的临床症候，可将其归属于祖国医学“胃脘痛”、“胃痞”、“嘈杂”等范畴，与胃、脾、肝三脏密切相关，基本病机为脾胃气机升降不利、功能失司，常应用针灸辨证施治。针灸起源于远古时代，是我国第一批国家级非物质文化遗产，属于我国传统文化的瑰宝之一。从古至今针灸常被用来治疗各种胃肠病症，《灸法秘传》中有记载：“癖者，僻也，隐僻于膂脊肠胃之后。皆宜灸下脘，或灸足三里”，《原幼心法●痞僻门》中也有记载：“小儿癖气久不消者，灸中脘、章门二穴”，说明针灸治疗胃肠病由来已久。世界卫生组织多次公布消化不良为针灸优势病种。临床上采用针灸治疗FD最常用穴位为足三里穴和中脘穴。足三里是足阳明胃经之合穴、下合穴，《四总穴歌》中有言：“肚腹三里留”，《灵枢.邪气藏府病形》中也有记载：“荥输治外经，合治内腑”，表明足三里穴在治疗胃肠疾病中具有重要地位。中脘穴位于任脉上，为胃之募穴、腑会，《针灸甲乙经》中记载：“胃胀者，中脘主之”，《针灸聚英.百症赋》也有记载：“中脘主乎积痢”，表明中脘穴亦为治疗胃肠疾病之要穴。从西医角度来看，FD的发病受多种因素的影响[41-42]，包括有胃排空延迟、胃的容受性受损、胃肠动力障碍、胃肠高敏感性、肠道菌群失调、幽门螺旋杆菌感染、十二指肠嗜酸性粒细胞增多、肠道炎症、脑肠轴异常、遗传、心理因素等。临床上FD的发生往往由多种因素共同影响，而且这些因素间能够相互影响，如肠道菌群失调也能引起胃肠动力障碍或胃肠敏感性增高或脑肠轴的异常[33]，胃肠敏感性增高也能导致胃肠道的动力异常。多种因素间相互作用，但其最终基本上均是导致胃肠的动力障碍或胃肠的敏感性增高而引起FD的发生和发展。

临床研究和基础实验研究都在一定程度上证实针灸治疗FD是有效的，但对其内在作用机制研究方面也存在一些不足之处，第一，因FD的发病因素多而复杂，发病机制研究尚不非常清晰，多数研究只是证实针灸治疗FD具有有效性，但其治疗的内在机制并不十分清楚。第二，FD的发病和发展过程往往不是由单一因素造成的，致病因素之间相互作用，在机体内同时存在，并且它们之间的因果关系复杂，并不利于研究针灸对其的内在作用机制。第三，穴位具有特异性，针灸作用于穴位的起效作用，既与针灸方式的选取有关，也有穴位的特异性有关。另外多个穴位的配伍之间能够起到相互作用，文献中多研究使用穴位的最高频次以及这些穴位的归经、特定穴等，较少研究其相应证型的最佳穴位配伍以及其作用机制。