中药有效组分(成分)防治阿尔茨海默病的研究进展

邓楚珺，陈慧泽，孟胜喜

阿尔茨海默病是一种以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑、Tau蛋白异常积聚形成神经纤维缠结、神经元减少甚至丢失为特征的慢性神经退行性疾病[1]。目前阿尔茨海默病是世界范围内常见的神经退行性疾病，全球超过3 500万例阿尔茨海默病病人，且随着老龄化加重患病人群不断增加[2]。近年来，中医药具有多途径、多靶点、多通路、多层次作用的特点和优势，且副作用小等，越来越受到广泛的关注和重视。现综述防治阿尔茨海默病的中药有效组分(成分)，为中医药防治阿尔茨海默病提供新思路、方法和手段。

1 黄酮类

1.1 牛膝黄酮 阿尔茨海默病病人常有神经系统氧化毒性物质累积。有研究显示，牛膝黄酮能显著减少Mn-超氧化物的分解活性，并减少谷胱甘肽(GSH)分解，恢复大脑皮层自由基水平，从而抑制晚期糖基化终末产物累积，改善大鼠认知功能[3]。

1.2 染料木素 BACE抑制剂及钙调蛋白相关调节可减少突触Aβ产生，改善突触功能。染料木素(GS)可调节钙调蛋白4(CAMK4)从而抑制β-分泌酶(BACE1)。除调节突触功能外，GS可下调磷酸酶PP2A癌性抑制物(CIP2A)，调节下游产物PP2A的Tau蛋白过磷酸化作用[4-5]。GS抗阿尔茨海默病作用通过上调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因表达，下调Bax基因表达，减少细胞色素C等凋亡因子释放，从而调节Aβ毒性造成的神经元凋亡。雌激素降低可多方面作用于阿尔茨海默病认知障碍的发展，GS是一种植物源性雌激素，可减少递质损失[6]。星形胶质细胞可调节突触形成和血脑屏障功能，在阿尔茨海默病进程中促进小胶质细胞功能。GS可影响星形胶质细胞，通过激活RXR/过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)二聚体受体，从而增加载脂蛋白(Apo)E释放，以促进Aβ清除[7]。

1.3 黄芩素 黄芩素与Aβ结合以抑制更具毒性、更难以分解的寡聚化及纤维Aβ形成，从而减少Aβ对神经元细胞毒性[8]。保护突触功能的药物在阿尔茨海默病治疗中发挥作用。黄芩素可上调乙酰胆碱(Ach)及乙酰胆碱受体(nAChR)，保护突触功能，在阿尔茨海默病活体模型中显示出改善行为紊乱的作用。阿尔茨海默病毒性物质累积常导致大量神经元凋亡，从而导致认知缺陷。黄芩素可限制核因子κB(NF-κB)活化，降低Bax和Caspase-3表达水平，抑制神经元凋亡，从而逆转阿尔茨海默病病理进程[9-10]。

1.4 甘草素 黄酮家族的甘草素是单胺氧化酶(MAO)系统的可逆竞争性抑制剂，具有抑制Tau蛋白聚集及Aβ错误折叠抑制的作用[11-12]。甘草素通过核因子E2相关因子2(Nrf2)及NF-κB信号通路，减少凋亡相关因子释放，抑制小胶质细胞中Aβ寡聚体(AβO)诱导的炎症凋亡，并将促炎、增加氧化应激的M1型小胶质细胞向抗炎、吞噬有害物及细胞碎片的M2型转化，促进Aβ清除，保留神经元功能[13-14]。研究表明，甘草素的化学结构对乙酰胆碱酯酶(AchE)有一定的抑制作用，可保护突触，改善认知[15]。

1.5 淫羊藿苷 淫羊藿苷是一种黄酮苷类化合物，通过上调钙调蛋白和下调NF-κB信号通路，发挥抗氧化损伤作用。淫羊藿苷通过脑源性神经营养因子(BDNF)/酪氨酸激酶受体B(TrkB)/蛋白激酶B(Akt)通路改善突触可塑性，逆转突触功能相关蛋白的丢失[16]。淫羊藿苷通过上调星形胶质细胞自噬相关功能，即增加长寿蛋白6(Sirt6)、膜型自噬相关蛋白LC3(LC3-Ⅱ)，降低磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达，改善突触传递功能，从而发挥良好的改善认知学习功能的作用[17]。

1.6 黄芪皂苷 黄芪皂苷具有良好的突触保护作用，能促进海马体PPARγ激活，抑制了AβO诱导的BDNF减少，增加突触后膜上支架shank蛋白，从而诱导突触形成，缓解阿尔茨海默病早期病理改变，减轻突触及神经元损伤，改善小鼠空间记忆及新物体识别能力[18-19]。

2 苷 类

2.1 天麻素 天麻素具有良好的抑制Aβ生成、Tau蛋白产生的作用。除减少毒性物质累积外，天麻素神经保护机制可能是通过抑制双链RNA依赖的蛋白质激酶(PKR)/真核生物起始因子2(eIF2)通路，或降低糖原合成酶激酶-3(GSK3)活性，调节炎性因子及凋亡因子生成，减少神经元凋亡相关的损失[20-21]。天麻素促进富含血管生长因子微囊的产生，促进神经再生及修复[22]。

2.2 红景天苷 阿尔茨海默病病人常有凋亡基因表达及内源性细胞程序性死亡增加。调节线粒体能量代谢相关通路从而显著减少神经元损失。红景天苷除具有良好的炎症调节作用外，还可上调海马体中长寿蛋白1(SIRT1)及蛋白激酶C(PKC)表达，通过胞内磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt及细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)/Akt信号通路，抑制下游抑制Bax表达，调节线粒体介导的内源性凋亡，发挥保护神经元的作用[23-24]。红景天苷可增加烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)水平和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成，上调p-GSK-3β水平，通过调节能量代谢减少Tau磷酸化[25]。

2.3 栀子苷 已证实糖代谢异常是阿尔茨海默病早期识别标识，减轻胰岛素抵抗水平可改善早期认知障碍。栀子苷可增强胰岛素在神经元细胞中PI3K/Akt通路动员GSK-3β磷酸化中的作用，并降低Tau磷酸化水平。栀子苷能下调JAK2和信号转导与转录激活因子3(STAT3)磷酸化，影响Toll样受体4(TLR4)/NF-κB通路，调节α-分泌酶和BACE1表达水平，提示栀子苷可能通过瘦素相关信号调节Aβ1-42产生[26-27]。栀子苷通过Akt/mTOR途径，上调LC3-Ⅱ和自噬，基因Beclin1，证明栀子苷可增强自噬减少斑块沉积[28]。

栀子苷除抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号过度激活外，还可抑制AβO的毒性作用，改善线粒体密度和形态异常，增加突触密度和可塑性[29]。栀子苷可增强胆碱能神经突触传递效率，从而改善学习和空间记忆力[30]。

2.4 人参皂苷 人参皂苷Re及人参皂苷Rb1均可通过PPARγ途径降低BACE1水平，具有良好的神经元保护作用[31]。人参皂苷Rb1可上调Nrf2及抗氧化酶系统的HO-1和NQO1基因表达，加强抗氧化及自由基清除[32]。人参皂苷Re及人参皂苷Rg2有相似作用[33-34]。除减轻自由基诱导的神经元凋亡外，人参皂苷Rb1能减少星型胶质细胞活化，改善神经元和尼氏体。人参皂苷Rb1可将APP的淀粉样蛋白生成过程变为非淀粉样蛋白生成过程，减少斑块沉积[35]。除以上作用外，人参皂苷Rb1可上调海马N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR1)和胰岛素降解酶(IDE)表达，增强胰岛素敏感性，从而改善认知下降[36]。

3 酚 类

3.1 姜黄素 姜黄素降低细胞小窝的蛋白标志物aveolin-1，增加磷酸化PI3K、AKT表达，减少APP切割成Aβ和抑制Tau蛋白异常过度磷酸化[37]。自噬是细胞自我挽救的途径，而阿尔茨海默病病人因长期存在的致病因素，存在过度自噬导致神经元损失的情况。姜黄素能改善自噬，通过减轻线粒体功能障碍，增加溶酶体Ca2+水平，下调自噬小体及自噬溶酶体标志物调，其机制可能与TRPLML1基因及其下游mTOR/S6K信号通路激活有关[38-39]。相关研究表明，自噬在神经系统的作用是多样的，一些特殊伴侣介导的自噬起到毒性物质清除的作用，对其抑制可能产生不良影响，姜黄素在此方面尚缺乏相关研究。

除抗炎、减少自噬外，低剂量姜黄素具有调节免疫系统的作用。低剂量姜黄素降低了CD33和增加了TREM2的表达及AMPK的激活，调节小胶质细胞生存和活化，减少了吞噬标志物CD68和Arg1表达，通过CAMKKβ依赖性AMPK信号通路抑制了M1，增强小胶质细胞M2极化，刺激小胶质细胞向淀粉样斑块的迁移和吞噬[40]。其作用与抗Aβ疫苗类似[41]。

3.2 大黄酚 大黄酚通过抑制促凋亡因子和活性氧生成，抑制动力相关蛋白1(Drp1)去磷酸化下调谷氨酸诱导的线粒体裂变，调节线粒体介导海马神经元凋亡[42]。大黄酚能降低阿尔茨海默病大鼠海马区的CAM、CaMKK、p-CaMKⅣ水平，通过抑制Tau异常磷酸化并减少Tau蛋白传播增殖，提高阿尔茨海默病大鼠记忆能力[43]。大黄酚抗氧化、抗炎和抗纤维化作用可能受Nrf2表达调控，在细胞及动物实验中显示出良好的抗认知衰退、调节脑能量代谢的作用[44]。

4 酚酸类

4.1 原儿茶酸 原儿茶酸减少了Tau蛋白异常磷酸化，抑制Aβ聚集，减少了毒性物质的累积[45]。有研究显示，原儿茶酸可降低脑、肾和肝组织的脂质过氧化和一氧化氮水平，下调脑内炎症介质、诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2(COX-2)[46]。Beclin1是自噬的标志蛋白，除抗氧化外，原儿茶酸可增加Beclin1表达水平，提示其改善空间记忆力的机制可能与自噬有关[47]。

4.2 绿原酸 绿原酸可提高抗氧化酶活性，降低三磷酸腺苷(ATP)水解速率及AchE活力[48-49]。其抗氧化作用可能通过增加核因子e2相关因子及其靶向酶的表达、螯合金属离子保护神经元免受氧化应激，从而减轻阿尔茨海默病海马记忆损伤、Aβ积累、氧化应激、线粒体损伤和核固缩[50]。绿原酸减少了活化小胶质细胞和星形胶质细胞炎性因子的释放，并减弱了NF-κB蛋白活化，提示其调节神经炎症的作用。

4.3 阿魏酸 BACE1是Aβ生成的关键酶之一，兼有破坏记忆形成相关因子活性的作用，BACE1异常升高是阿尔茨海默病重要的病因之一。已有研究证实，阿魏酸可作为BACE1调节剂治疗阿尔茨海默病，可抑制星形胶质细胞活化，减少炎性因子释放，从而调节小胶质细胞[51]。阿魏酸可恢复线粒体吞噬所必需线粒体融合的核心成分mitofusin2(Mfn2)蛋白表达，减缓Drp-1依赖的线粒体裂变和凋亡，显示其调节阿尔茨海默病能量代谢、减少凋亡自噬的潜力[52]。

5 酯 类

5.1 没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG) 有研究显示，Tau蛋白依靠NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)激活NLRP3炎性小体，促进促炎因子释放，此机制发现其是阿尔茨海默病的致病因素之一。EGCG可能通过TLR4/NF-κB通路抑制NLRP3和Caspase-11依赖的炎性小体激活[53]。EGCG使阿尔茨海默病的早期血清诊断标志物如miR-125b、miR-9和miR-191-5p等水平发生逆转，显示了其早期干预的可能作用。EGCG一方面激活星形胶质细胞中的ERK/PI3K通路，抑制Aβ降解脑啡肽酶(NEP)；另一方面，EGCG促进PPARγ表达，从而抑制BACE1生成，增加α-分泌酶水平，从来源与去路减轻大脑Aβ负荷[54-56]。

5.2 西红花苷 阿尔茨海默病病人胞内钙离子稳态受损是公认的阿尔茨海默病大脑氧化应激增强、自由基形成并最终导致神经元退化的主要因素之一。西红花苷可抑制活性氧积累和钙离子过载，促进抗氧化酶表达，增加p-PKB和p-mTOR水平，减轻了线粒体功能障碍[57]。其抗炎作用不通过抑制NF-κB核移位，而是阻断了脂多糖激活小胶质细胞中一氧化氮产生及炎性因子表达，促使小胶质细胞丝状伪足形成，发挥吞噬作用[58]。西红花苷可降低凋亡因子表达水平，升高BDNF表达，显著增加海马神经元密度[59]。西红花苷逆转葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、CEBP同源蛋白(CHOP)升高表达作用，提示可能通过降低内质网应激改善神经元凋亡[60]。

6 小结与展望

中药组分(成分)因结构明确、作用机制清晰等特点和优势，在防治阿尔茨海默病方面发挥着重要的作用，且已受到广泛关注。中药有效组分(成分)通过减少毒性物质产生，调节炎症相关细胞，保护神经-突触功能等多样机制，达到改善阿尔茨海默病认知障碍的目的。中药有效组分(成分)多数具有独特结构的植物源性化合物，其作用机制具有各自的特点，如黄酮及酚酸类的特征基团可结合游离的金属离子，在清除氧自由基及抗氧化方面有显著作用，可一定程度保护突触相关功能；酯类化合物可调节内质网-线粒体代谢相关通路，改善细胞氧化磷酸化水平，具有调节凋亡的作用；酚类化合物具有良好的双向调节自噬作用，使其在清除毒性物质同时对神经元功能有一定的保护作用。一些有效组分在研究过程中发现具有相似的结构的功能，如黄芩素、天麻素、栀子苷、甘草素等均具有抑制Aβ聚集及Tau磷酸化的作用，提示化合物基团及其在体内的代谢方式与其发挥抗阿尔茨海默病作用相关。通过脑肠轴可保护认知水平，提示了抗阿尔茨海默病中药有效组分(成分)可能通过全身作用发挥疗效。

大量研究证实多种中药有效组分(成分)具有多靶点、多层次、多通路防治阿尔茨海默病的效应，但作用机制尚未完全明确。目前相关研究相对局限，缺乏多中心、大样本、随机、安慰剂对照的临床研究，循证医学证据欠充分；缺乏系统、全面、深入的研究。今后基于现代科技方法、手段和技术，如系统生物学、网络药理学、3D打印技术等，在中药有效组分(成分)防治阿尔茨海默病方面进一步加大研究的深度、力度和维度，增加循证医学依据，提高循证医学证据强度，为中医药防治阿尔茨海默病提供新思路、方法和策略。