小而密低密度脂蛋白胆固醇与老年动脉粥样硬化性疾病关系的研究进展

张 扬，梁 伟

血脂异常是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的重要危险因素[1-2]。近年来，小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense LDL-C，sdLDL-C)水平异常在动脉粥样硬化斑块形成中的作用引起广泛关注。有研究显示，血清sdLDL-C水平较高的个体患AS相关疾病的可能性更大[3]。2004年美国胆固醇教育计划(National Cholesterol Educational Program，NCEP)成人治疗组将sdLDL-C作为新发现的重要心血管病危险因素。目前关于老年人血清sdLDL-C水平与动脉粥样硬化性疾病关系的报道资料较少。现从sdLDL-C的代谢、在老年人群中的分布及其与动脉粥样硬化性疾病的关系等方面进行综述。

1 sdLDL-C的代谢

1.1 sdLDL-C的理化性质 低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)具有明显的异质性。采用非变性密度梯度凝胶电泳法，根据LDL-C主峰颗粒直径(peak particle diameter，PPD)将血清LDL-C分成不同亚型，其中PPD≥25.5 nm且密度接近1.02 g/mL称为A型低密度脂蛋白。PPD≤25.2 nm且密度近似1.06 g/mL称为B型低密度脂蛋白，又称为sdLDL-C；介于二者之间的称为中间型低密度脂蛋白(ILDL-C)。AS病人体内sdLDL-C含量增高，正常人体内以A型和中间型为主。使用密度超速离心法[4]将LDL-C分成7个亚组分：密度1.019～1.033 mg/L的LDL-C-1和LDL-C-2颗粒为大型(LDL-C-Ⅰ)；密度1.034～1.044mg/L的LDL-C-3和LDL-C-4颗粒为中间型(LDL-C-Ⅱ)；密度1.045～1.060 g/mL的LDL-C-5、LDL-C-6和LDL-C-7颗粒为LDL-C-Ⅲ，即sdLDL-C。

目前普遍认为sdLDL-C是LDL-C促进AS发生发展的主要分型，AS增加与sdLDL-C特定的理化性质相关。sdLDL-C颗粒比表面积小，有利于进入动脉壁[5]。LDL-C颗粒密度与脂质含量呈负相关，随着密度增加，LDL-C氧化敏感性增高，sdLDL-C颗粒中的游离胆固醇含量较其他亚型少，可增高氧化敏感性，与其致AS作用增强密切相关；sdLDL-C的循环时间长于与LDL-C受体相互作用，从血流清除的LDL-C大颗粒循环时间，不仅不易于被清除，还有利于进行氧化、糖化、脱唾液酸化等一系列的化学修饰，sdLDL-C的修饰形式具有促炎特性，易于聚集和形成复合物，从而进一步增加动脉粥样硬化性[5-7]。

1.2 sdLDL-C的代谢过程及影响因素 sdLDL-C主要产生于极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)中，VLDL-C含有丰富的三酰甘油(triglyceride，TG)，经胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)作用后生成LDL-C，再经肝酯酶水解，最终生成sdLDL-C。

目前，尚未完全明确sdLDL-C代谢的影响因素。Zheng等[8-9]研究显示，血浆TG水平对sdLDL-C生成有影响。肝内合成TG较多(血浆TG>1.5 mmol/L)时，在CETP作用下，富含TG脂蛋白的中的TG与胆固醇酯(cholesteryl ester，CE)交换，增加LDL-C颗粒内TG含量，转运到肝脏后被肝酯酶水解，降低LDL-C中胆固醇与蛋白质比值，颗粒变小，密度增加，形成sdLDL-C。脂蛋白脂肪酶可能是影响sdLDL-C代谢的重要因素。脂蛋白脂肪酶活性降低，血浆富含TG的A型低密度脂蛋白降解减少，在CETP作用下转化为sdLDL-C增多，血浆脂蛋白中内源性CETP、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT)和外源性脂蛋白脂肪酶引起LDL-C密度改变，血浆TG含量增加，该作用增强，导致sdLDL-C大量产生。

遗传因素通过调控LDL-C生成，影响sdLDL-C代谢。Musunuru等[10]利用小鼠肝脏中的小干扰RNA(siRNA)敲低和病毒过度表达，证明Sorti通过调节肝脏VLDL-C分泌改变血浆LDL-C和VLDL-C颗粒水平，为脂蛋白代谢的调节途径提供了证据。Van Craeyveld等[11]研究显示，家族性遗传性高脂血症病人17q21染色体变异可影响血浆TG、LDL-C水平，同时LDL-C颗粒直径变小。LDL-C受体和载脂蛋白B基因通过调控LDL-C清除效率，影响sdLDL-C代谢。说明sdLDL-C的代谢过程受多基因调控，为开发治疗新策略提供了方向。

2 sdLDL-C在老年人群血脂谱中的分布

sdLDL-C在人群中的分布具有性别特异性，与年龄有关。Shen等[12]将183名年龄(45.8±14.6)岁的健康受试者分为男性组和女性组，使用均相法测定受试者体内sdLDL-C浓度，结果显示，男性组总胆固醇(TC)、sdLDL-C水平高于女性组(P<0.05)，且50岁以上男性sdLDL-C水平高于50岁以下男性，40岁以上女性sdLDL-C水平高于40岁以下女性；sdLDL-C随着年龄呈升高趋势，但未比较老年不同性别血清sdLDL-C水平是否存在差异。陈力平等[13]将1 012名18～93岁血脂正常受试者按照年龄和性别分组，使用均相法检测sdLDL-C水平，血脂正常的健康人群血清sdLDL-C近似正态分布；≤70岁的受试者血浆sdLDL-C与年龄呈正相关，男性sdLDL-C水平高于女性，>70岁呈负相关，男性与女性比较差异无统计学意义。此结论与丛辉等[14]对南通地区254名健康体检者研究结果基本一致。潘逸茹等[15]对123例平均年龄60岁以上(男性平均年龄71.1岁，女性平均年龄68.1岁)人群调查，老年人群sdLDL-C分布存在性别差异，女性血清sdLDL-C浓度高于男性，且与年龄无关，老年男性血清sdLDL-C水平与年龄呈负相关。黄允等[16]统计湖北地区1 217名健康体检者血清sdLDL-C水平，年龄<50岁人群中，男性sdLDL-C水平高于女性；>60岁的老年女性血清sdLDL-C水平高于同年龄段男性；50～60岁年龄段无性别差异。上述研究结果存在差异，考虑可能与样本量、年龄及地区差异有关，建立本地区的生物水平参考区间对个体化医疗意义重大。

Vekic等[17]研究显示，老年女性体内血清sdLDL-C的分布受体内雌激素水平影响。与Framingham Offspring研究病例分析结果[18]一致。雌激素具有降低血脂及抗动脉粥样硬化的保护作用。这些风险差异主要归因于雌激素变化调节的血浆脂蛋白改变。

3 sdLDL-C与老年相关疾病的关系

3.1 sdLDL-C与老年2型糖尿病的关系 老年2型糖尿病并发症主要表现在心血管系统和神经系统，冠心病是老年糖尿病病人的主要死亡原因。2型糖尿病引起的脂质代谢异常是心血管疾病高发病率的一大原因。2型糖尿病病人体内常有sdLDL-C和载脂蛋白B的优势表达，Biadgo等[9]研究显示，LDL-C体积与糖尿病状态一致，即2型糖尿病病人LDL-C颗粒直径变小，以sdLDL-C为主。老年人群sdLDL-C存在先于2型糖尿病发生，是2型糖尿病的重要危险因素。

血清胰岛素水平增高与sdLDL-C水平呈正相关。分析相关脂蛋白的代谢机制，脂蛋白脂肪酶是脂蛋白分解的关键酶，由于脂蛋白脂肪酶活性取决于胰岛素活性，体内胰岛素水平降低或出现胰岛素抵抗时，脂蛋白脂肪酶活性降低，其水解TG能力下降，引起富含TG的脂蛋白代谢障碍。CEPT的活性受TG调控，其活性升高，使 VLDL-C向HDL-C和LDL-C传递的TG增多，形成大量sdLDL-C颗粒。脂蛋白脂肪酶可作为VLDL-C和其他几种低密度脂蛋白受体的配体，降低脂蛋白与受体的亲和力，影响sdLDL-C生成。

3.2 sdLDL-C与老年冠心病的关系 心脏是动脉粥样硬化常见的受损靶器官。传统观点认为LDL-C是评估冠心病危险程度的指标。有研究显示，临床许多冠心病病人即使LDL-C达到目标值，仍然发生心血管事件；校正了TG、性别、腰臀比、高血压史等危险因素后，sdLDL-C与冠心病发生仍有关，sdLDL-C异常病人发生冠心病的危险性是对照组的3.85倍[3]。Goel等[19]进行了一项横断面研究，采用均相法测定126例冠状动脉狭窄病人和64例冠状动脉无狭窄病人血清sdLDL-C水平，发现冠状动脉狭窄病人sdLDL-C水平显著升高(P<0.001)。sdLDL-C是冠心病的独立危险性因子，评估冠心病的作用优于LDL-C。Sakai等[7]测定345名65岁以上的老年男性血清sdLDL-C水平，使用他汀类药物的稳定性冠心病病人和同时患有糖尿病或高三酰甘油血症的高风险冠心病病人，sdLDL-C均为预测不良心血管事件再发的有效预测因子。

sdLDL-C不仅与冠心病的发生相关，同时与病变严重程度关系密切。刘广彬等[20]将139例年龄(64.7±10.4)岁的老年冠心病病人血清LDL-C颗粒大小与Gensini评分进行相关性分析，结果显示，sdLDL-C浓度与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关。与张民乐[21]研究结果一致。根据sdLDL-C致冠心病和动脉粥样硬化的机制，sdLDL-C可作为预测冠状动脉病变程度的指标，对冠心病的早期诊治有一定的临床意义。

3.3 sdLDL-C与老年高血压的关系 高血压是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。高血压病人常伴有血脂异常，王德生[22]通过对80例61～82岁高血压病人研究显示，血脂异常导致高血压，LDL-C对老年人血压水平有影响。载脂蛋白B与sdLDL-C浓度有关，推测高血压人群血清sdLDL-C含量较多。潘逸茹等[15]对123例老年高血压病人研究，结果显示，血清sdLDL-C水平是男性高血压发病的独立危险因子。血压长期升高可严重损伤血管内皮细胞，增加血管内皮通透性，引起脂质代谢异常，sdLDL-C有较强的血管壁渗透能力，可沉积于血管内膜，引起血管内皮损伤和氧化应激反应，随着病程进展，粥样硬化斑块逐渐形成。

4 小 结

老年人血清sdLDL-C水平与动脉粥样硬化性疾病发生发展密切相关。sdLDL-C水平异常先于动脉粥样硬化疾病发生，由此推测sdLDL-C是预测动脉粥样硬化性疾病发生的指标。一方面，血清sdLDL-C水平与老年动脉粥样硬化疾病预后的关系尚未明确，需进一步研究可改善血清sdLDL-C水平的干预措施；另一方面，虽然均相测定法的发展促进了LDL-C亚组分的分析，也使得在大型临床研究中评估sdLDL-C在心血管事件中的意义成为可能，但需开发可应用于常规临床实践的经济可靠的LDL-C分析方法。随着sdLDL-C临床和诊断意义的明确，标准化问题日益突出。LDL-C子类分析的不同方法可提供不同的结果，即使在一种方法中，可能存在变化。目前难以确定哪些方法可被推荐，同时又适合临床使用，因此，需更多研究开发标准的分析程序，进一步研究以建立临床实践中sdLDL-C评估和纠正的指南。