冠状动脉血运重建后双心疾病的客观化指征探析及常见中医证型的思考

李秋冶，张 馨，贾明瑞，齐 涵，王凤荣

长期以来，心血管疾病发生率及危害性居疾病前列，随着经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术和冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)术的逐渐成熟，针对心血管疾病的紧急处置疗效显著提高，心血管疾病病人预后及生存质量得到改善。某些病人行PCI术和(或)CABG术后，仍存在心绞痛症状，虽然有血运重建不理想而残留狭窄或术后再狭窄导致疼痛的病人，但相当一部分疼痛并非由心血管疾病引发，疼痛系抑郁和(或)焦虑的躯体化表现，针对该群体抗抑郁和(或)抗焦虑的治疗是更优选择[1]。有研究表明，冠状动脉慢血流现象与焦虑、抑郁有关[2]，采用抗抑郁及心理干预治疗心血管疾病伴抑郁、焦虑情绪，不仅能改善病人心理及情绪状态，还能有效改善心功能，对病人生存质量的提高具有重要的临床意义[3]。因此，明确冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁和(或)焦虑情绪障碍病人的客观化指征，对明确胸痛原因、指导临床、制定诊疗方案具有切实的临床意义。基于形神一体观理念的指导，中医药在躯体疾病并发或继发心理疾病的诊治方面具有独到优势，以此服务临床，以改善病人生存质量为目的，以快捷、准确地识别该群体，从冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁和(或)焦虑情绪障碍病人群体的临床表现出发，对该群体对应的中医证候分型进行初步探讨。

1 生化指标

1.1 神经递质

1.1.1 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 5-HT作为调控情绪的重要神经递质，其水平低下与抑郁情绪的发生有直接关系[4]。有学者指出，抑郁不仅表现为神经递质功能低下，亦有神经递质功能亢进者[5]。一项基因研究指出，5-HT启动因子区域携带等位G基因的冠心病病人，抑郁症状普遍更严重[6]。多项研究显示，血液5-HT水平及波动幅度可一定程度反映抑郁程度和状态，作为诊断抑郁症及评价疗效的临床指标[7-8]。从上游产物角度阐明了心血管疾病与抑郁之间的关系。

1.1.2 去甲肾上腺素(norepinephrine，NE) 多项研究表明，NE水平与抑郁状态呈负相关，NE水平越低，抑郁症状越显著；血液NE水平越高，病人抑郁评分改善越明显[7-8]。NE作为血管活性物质，在急性冠脉综合征的发生发展过程中发挥着重要作用。

1.1.3 高香草酸 有学者指出，高香草酸可作为诊断抑郁症及评价疗效的临床指标[7]。张立伟等[9]以大鼠为研究对象进行实验，发现抑郁组大鼠高香草酸水平低于对照组，差异有统计学意义。高香草酸水平可一定程度反映抑郁状态和程度，作为临床诊断抑郁症的辅助指标。

1.1.4 胆碱复合物及肌醇 一项应用三维磁共振氢质子波谱 (three-dimension hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，3D1HMRS)和扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术研究显示，抑郁症组前额叶、豆状核和尾状核等功能区胆碱复合物、肌醇绝对值及胆碱复合物肌酸、肌醇/肌酸比值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[10]。胆碱、肌醇与炎症反应、氧化应激造成的心血管内皮损伤及缺血缺氧密切相关，即胆碱复合物及肌醇与PCI术后心绞痛伴抑郁密切相关[11]，为临床识别抑郁提供了新指标。

1.2 特异性蛋白水平

1.2.1 环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB) CREB作为一种核内调控因子，通过调控基因转录发挥作用，与抑郁症的发生密切相关。有研究显示，抑郁症病人脑内海马、前额叶等组织CREB表达下降，多数抗抑郁药物通过活化CREB发挥作用[11-12]。另有研究显示，CREB通路异常与冠心病发生密切相关[13]。从分子角度对冠心病PCI术后抑郁的发生进行了解释。

1.2.2 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 有研究显示，抑郁病人临床症状及评分改善越明显，血清BDNF含量升高幅度越大，即BDNF水平可反映抑郁的改善情况，或作为判断抗抑郁疗效的客观指标[8]。有研究指出，冠心病人群较非冠心病人群血清BDNF含量明显升高[14]。

从生理学角度出发，CREB与BDNF关系密切，CREB通过增加BDNF基因表达，达到维持神经细胞生存、增加突触可塑性及神经发生的目的。故而二者临床意义相近。相较于CREB，作为下游产物的BDNF可直观反映PCI术后心绞痛病人抑郁水平及抗抑郁疗效。

1.3 细胞因子 有研究表明，抑郁症病人血清细胞因子水平升高是特征性改变之一，白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、干扰素(interferon，IFN)-γ及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等不同程度升高[15-17]。瞿秋霜等[18]选择109例抑郁障碍病人，通过比较治疗前后IL-6、IL-10及肿瘤坏死因子(TNF)等标志物水平后得到了相似结论，并提出TNF浓度可作为评价老年抑郁障碍疗效的指标之一。IL-18水平与抑郁症的发生发展密切相关[17]。

另一方面，IL、IFN、TNF等细胞因子与炎症反应的发生直接相关，其介导的炎症反应是心血管疾病发生的重要机制，在急性冠脉综合征的发生中有负性作用[19-20]。故对细胞因子水平的检测，可能对PCI术后心绞痛及抑郁的发生起到预测作用。

1.4 血激素水平

1.4.1 糖皮质激素 有研究表明，皮质醇等糖皮质激素水平可能与抑郁症的严重程度有关[21]。田海华等[17]对比了120例研究对象的生化指标后发现，血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、皮质醇水平与病人焦虑、抑郁程度呈正相关。曹保江等[22]研究显示，皮质醇水平对急性冠脉综合征预后及不良事件发生有显著影响。

1.4.2 甲状腺激素 以SD大鼠为研究对象，以IFN-α制备抑郁模型大鼠，实施12周后，抑郁组与正常组相比，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)降低，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高，差异有统计学意义(P<0.05)[23]，得出结论，即甲状腺功能减退与抑郁的发生密切相关。

一项针对脑梗死后抑郁人群的研究显示，脑梗死后抑郁人群与非抑郁人群相比，甲状腺激素水平异常持续时间更长，差异有统计学意义。甲状腺激素水平改变，尤其是TSH水平改变，可能参与了抑郁的发病过程[24]。有研究发现，甲状腺激素参与抑郁症的发生发展过程可能与其作用于BDNF前体有关，并指出可将甲状腺功能作为指标，指导抑郁症的早期识别并进行诊治和干预[25]。另有研究指出，抑郁状态可能与血清抗α-烯醇化酶抗体升高有关，焦虑状态可能与FT3水平在正常范围内相对升高有关[26]。对早期识别及诊断具有切实的意义。王国峰等[27]研究显示，三碘甲状腺原氨酸(T3)水平异常可增加老年冠心病病人冠状动脉病变严重程度，且预后不良，与PCI术后心绞痛的发生关系密切。故可推断，甲状腺功能可能成为预测心血管疾病伴抑郁的指标之一。

1.5 其他生化指标

1.5.1 血尿酸 刘启玲等[28]研究了1 044例病人后发现，抑郁症病人血尿酸水平较对照组偏低，其机制可能与自由基水平升高、脂质过氧化反应增强等有关。有学者指出，冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄病人血尿酸水平与抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分呈正相关(P<0.05)，即存在支架内再狭窄的抑郁症病人血尿酸水平高于正常人[29]。综合二者的研究结果得出结论：不存在支架内再狭窄的抑郁症病人，即冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁和(或)焦虑情绪障碍病人血尿酸水平低于对照组，存在支架内再狭窄等实质性病变的抑郁症病人血尿酸水平升高。在鉴别诊断及制定临床诊疗方案时可供参考。

1.5.2 胆红素 有研究表明，正常人群与轻度抑郁、中重度抑郁人群胆红素水平比较，差异有统计学意义，抑郁组总胆红素及间接胆红素水平较对照组降低，差异有统计学意义；胆红素水平可能与抑郁的发生发展有关，具体机制尚需进一步研究[28]。

1.5.3 血清补体 一项纳入550例研究对象的回归分析指出，血清补体C1q水平可能参与抑郁症的发病，可能受性别因素影响[30]。瞿秋霜等[18]研究发现，抑郁症病人治疗后补体C3水平低于治疗前。补体水平变化可能作为鉴别抑郁的一项客观指标。多项研究指出，补体对评估心肌损伤程度及冠状动脉事件的预后具有一定意义[31-32]。检测PCI术后病人补体水平，对心绞痛再发及抑郁的发生均具有临床意义。

1.5.4 血浆褪黑素 有研究显示，心脏神经官能症病人血浆褪黑素表达水平下降，人为补充褪黑素可改善症状，并指出补充外源性褪黑素可能是治疗心脏神经官能症的一种手段[33]。为临床识别冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁、焦虑提供了一种可能的诊断指征及治疗手段。

2 证候分析

一项基于关联规则和熵聚类算法的肝郁脾虚证病人HAMD/汉密尔顿焦虑量表(HAMA)研究显示，忧郁情绪、精神性焦虑、躯体性焦虑、工作和兴趣(减退)、能力减退感、胃肠道症状、入睡困难和(或)睡眠不深和(或)早醒、全身症状等条目相关性密切；抑郁和(或)焦虑心境、自主神经系统症状、呼吸系统症状、感觉系统症状、失眠、紧张、记忆力和(或)注意力障碍等条目具有相关性，且所有条目出现频次均较高(>80%)[34]。另有研究表明，血管性抑郁群体中，75%的病人中医证候分型以肝郁为主，或夹杂痰凝及脾虚，集中表现为抑郁、焦虑、善太息等[35]。冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁、焦虑情绪障碍的人群，上述症状并非孤立存在，而是以胸闷胸痛、心悸气短等心血管症状为基础，同时存在抑郁情绪、精神性焦虑、自主神经系统症状、呼吸系统症状、失眠、紧张等，与《中医内科病证诊断疗效标准——胸痹心痛》[36]中提及的痰浊、血瘀、气滞证的胸膺疼痛、胁肋胀痛、心情忧郁、善太息或胸闷脘痞、急躁易怒、腹胀便溏等症状相近。

统观冠状动脉血运重建后心绞痛继发抑郁和(或)焦虑障碍病人群体的集中表现，胸闷胸痛、心情忧郁为高频症状，常伴随善太息、入夜刺痛、脘腹胀满等症。若一语概之，与胸痹痰瘀互结证最贴切，痰瘀互结之胸痹心痛以胸闷痛或刺痛、忧思悲恸、面色黯淡等为核心辨证要点，具有较高的契合度。

若辨而思之，心主血脉，血脉闭阻不通则痛为胸痹的首要病机和主要分型，然而出于双心疾病中掺杂情志致病的特殊因素，气郁为发病的关键环节。与众多学者临证观察到的证候呼应，气郁无以正常行血，进而加重血瘀，一则加重不通，二则导致不荣，疼痛似乎已成为意料中的结局。

“百病多由痰作祟”“怪病多痰”，双心疾病的发生发展过程中痰饮发挥了关键作用，津血同源，气又能载血载津，在血瘀、气郁前提下，津液的运行较难不受影响：气机不畅津液停滞，结聚则为痰，有形无形之瘀血散于血脉、经络，阻碍津液输布，亦停而成痰成饮。因此，冠状动脉血运重建后双心疾病以血瘀证、痰浊证、气郁证及其互相间杂的证型为主要表现。由于结论出自理论层面的探析，参考文献涉及的样本量有限，不足以据此作为定论，故仅作为方向性信息以供参考。

3 讨 论

近年来，随着心理疾病辨识率的逐渐提升，身心医学模式逐渐受到关注。现代病理生理研究表明，生理异常与心理异常之间可能通过生物学抑制、全身免疫激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变、动脉硬化及内皮功能障碍等多方面变化互相影响[37]。某些传统意义上的疑难杂症可能得益于这一发现迎刃而解。

冠状动脉血运重建后心绞痛作为心血管领域的重大疑难疾病，以其危害性和难治性而倍受重视，其发生与支架内再狭窄或血管开通不佳有关，但较多病人无狭窄证据存在。因此，在身心医学模式启发下，逐渐有学者认识到该疾病并非单一躯体症状，亦有相当比例是抑郁和(或)焦虑的躯体化表现。一项包括1 525例PCI术后病人的调查显示，PCI术后冠心病病人焦虑和(或)抑郁情绪障碍发生率高达42.6%，且预后多数不佳[38]。有研究表明，抗抑郁及心理干预治疗不仅可改善心血管疾病伴抑郁、焦虑病人的情绪状态，还能有效改善远期预后，降低心血管事件发生率[3]。

经典抗抑郁药物如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如文拉法辛、度洛西汀)虽然具有确切的抗抑郁疗效，同时引起血压异常、心律失常等心血管不良反应[39]，对有心血管基础疾病的抑郁、焦虑人群限制了治疗方案的选择，同时为中医药发挥其优势提供了机遇和空间。数千年前，中医学有情志异常导致心胸疼痛的相关论述，《杂病源流犀烛》记载：“七情除喜之气能散外，余皆令心气郁结而为心痛也”。病理生理机制尚未完全明确情况下，在“形神一体观”理念指导下较好地发挥临床疗效。中医药在躯体疾病伴抑郁和(或)焦虑等领域的治疗效果已逐步得到了证实：调节血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、吲哚2，3-双加氧酶(IDO)含量及脑海马BDNF含量、调节信号通路及抑制神经炎症等，均证实是中医药抗抑郁、焦虑的作用机制[40-45]。相较于西药，中药抗抑郁具有长期预后佳、不良反应小等优势[46]。今后中医药将在双心疾病的诊疗领域取得更大突破。