中国地区COVID-19康复者SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率动态变化的meta分析

许 涛，高玉芳，刘振社，权 伟，杨 磊

（1.咸阳市中心医院 a.检验科；b.生殖医学科，陕西咸阳 712000；2.海原县人民医院检验科，宁夏海原 755200）

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）为单股正链RNA病毒，是感染人类的第七种冠状病毒家族成员[1]，自2019年12月发现以来，正在引起全球流行性新型冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。截至2022年7月3日，世界卫生组织报告的确诊病例超过5.46亿例，死亡病例超过630万例[2]，严重危害人类健康。机体感染SARS-CoV-2后可产生具有免疫保护性的SARS-CoV-2特异性抗体IgG，IgG持续时间对评估SARS-CoV-2感染和疫苗接种时间有重要的参考价值[3-4]。研究[5-6]报道SARS-CoV-2特异性抗体IgG在感染后第3个月就会迅速下降，也有学者[7-8]发现SARS-CoV-2感染康复者SARS-CoV-2特异性抗体IgG持续时间长达8个月。然而，鲜有研究报道中国地区SARS-CoV-2感染康复者SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率及其随时间推移的动态变化。因此，本研究旨在分析中国SARS-CoV-2感染康复者血清中SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率随时间推移的动态变化，特开展此meta分析。

1 材料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 文献来源：计算机检索PubMed，Embase，中国知网、万方和维普中文科技期刊全文数据库，检索时限为2019年12月～2022年2月24日，筛选中国地区COVID-19康复者血清SARS-CoV-2特异性抗体IgG检测相关文献，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获得全部相关文献。

1.1.2 文献纳入与排除标准：纳入标准：①研究类型为横断面研究，或可提取基线资料的其他研究；②研究对象为中国地区SARS-CoV-2感染的康复者；③研究报告血清SARS-CoV-2特异性抗体IgG的阳性率，其开始基线时间为症状出现或确诊时；④语言为中文或英文。排除标准：①综述、案例、临床、药物、机制相关文献；②研究对象为动物、疫苗，或非COVID-19康复者，或非SARS-CoV-2特异性抗体IgG检测，或未经核酸确诊；③研究为方法学评价；④信息不完整、不能提取数据。

1.2 方法

1.2.1 检索方法：英文以“severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 or SARS-CoV-2 or 2019 novel coronavirus or 2019-nCoV，2019-nCoV disease or COVID-19，survivor or convalescent，antibody or immunoglobulin or IgG”为检索策略，检索PubMed，Embase；中文以“严重急性呼吸综合征冠状病毒2 or新型冠状病毒，新型冠状病毒肺炎，康复者，抗体or免疫球蛋白or IgG”为检索策略，检索中国知网、万方和维普中文科技期刊全文数据库。

由2名研究者独立检索文献，依据既定的纳入与排除标准筛选文献及提取资料，若有分歧，与第三名研究者协商解决。文献提取资料包括：第一作者、发表时间、研究地点、检测SARS-CoV-2特异性抗体IgG的时间、例数及阳性数、检测方法、检测片段。

1.2.2 文献质量评价：由2名研究者独立采用美国卫生保健研究与质量机构（the agency for healthcare research and quality，AHRQ）推荐的横断面研究的标准进行质量评价。评价标准为11个条目，将评价结果描述为“是”、“不清楚”、“否”的条目分别记为1分、0.5分、0分，修改后的AHRQ量表满分为11分。

1.3 统计学分析 采用StataSE 15.0软件完成统计分析。以阳性率（%）为效应量指标，提供95%置信区间（confidence interval，CI），纳入文献阳性率较高，采用Freeman-Tukey双反正弦转换法计算阳性率。采用χ2检验和Ⅰ2评估异质性，Ⅰ2≤50%表示各研究间异质性较小，以固定效应模型合并数据；Ⅰ2>50%认为各研究间存在较大异质性，采用随机效应模型分析数据。异质性较大时，根据检测方法和检测片段进行亚组分析，探讨异质性来源。采用漏斗图及Egger回归法对纳入文献数≥10篇的研究评估发表偏倚。α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 见图1。检索初步获得文献1 860篇，根据纳入与排除标准，最终纳入文献12篇，其中中文1篇，英文11篇。

图1 文献检索流程及结果

2.2 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率纳入文献基本特征及质量评价 见表1。SARS-CoV-2感染后第1～12个月均有不同数量研究报告SARSCoV-2特异性抗体IgG检测情况，所有纳入研究AHRQ质量评分均大于7分，质量较高。

表1 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率纳入文献基本特征及质量评分

2.3 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率meta分析 见表2。SARS-CoV-2特异性抗体IgG每个月合计样本量为74～2 907例，阳性者为64～2 803例。第2个月与第3个月SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率最高，分别为96.35%（95%CI：93.98%～98.14%）和97.23%（95%CI：94.47%～99.05%），随时间推移呈下降趋势，至第12个月为73.63%（95%CI：50.31%～91.45%）。

表2 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率meta分析结果

2.4 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率亚组分析 见表3。按检测方法和检测片段进行亚组分析，亚组文献数≥2篇的研究将进行亚组分析，仅检测RBD片段的第1个月和第2个月、ELISA法检测的第9个月的研究符合，亚组分析显示SARSCoV-2特异性抗体IgG阳性率在不同方法、不同片段的研究间阳性率存在差异，差异有统计学意义（χ2=5.02～39.57，均P＜0.05）。

表3 SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率亚组分析结果

2.5 SARS-CoV-2感染后第1个月SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率纳入文献发表偏倚评估 见图2。将第1个月10篇文献绘制漏斗图，散点图基本分布在轴线两侧，Egger法定量检测发表偏倚，差异无统计学意义（t=1.85，P=0.101）。

图2 第1个月SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率纳入文献发表偏倚结果

3 讨论

COVID-19大流行给人们生活带来了巨大的灾难。目前为止，对SARS-CoV-2的致病机制、流行病学和疫苗等研究取得了很大的进展。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白的受体结合域（receptor-binding domain，RBD）与其专性受体血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2） 结 合感染机体[21-22]，机体对SARS-CoV-2作出免疫反应，合成SARS-CoV-2特异性抗体IgA, IgM和IgG，抵御病毒的入侵，是适应性免疫的重要组成部分。IgA和IgM抗体在感染的早期产生并随时间推移逐渐减少，IgG一般晚于IgM合成，血液中含量较丰富、稳定，对疾病的诊断、流行及疫苗的效用性评估有重要的价值。大多数COVID-19候选疫苗使用的抗原与SARS-CoV-2相同，疫苗诱导的抗体反应类型和动力学与SARS-CoV-2诱导相似[23]，接种疫苗产生的特异性抗体IgG对机体有免疫保护作用，有效的疫苗接种是实现群体免疫最安全的途径。因此，了解COVID-19康复者SARS-CoV-2特异性抗体IgG的可持续时间对接种疫苗具有较大的临床意义。

感染SARS-CoV-2的第1周，部分患者出现SARS-CoV-2特异性抗体IgG血清学转阳[9-11,19-20]，随着时间的推移更多患者检出IgG，第2个月、第个3月IgG阳性率最高。而同为冠状病毒科β属的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）感染与之不同，SARS-CoV 特异性抗体IgG阳性率在第1个月达100%，并持续稳定时间长达16个月[24]。国外文献[25]报道SARS-CoV-2感染后的第1个月、第3个月、第6个月和第12个月均可检出SARSCoV-2特异性抗体IgG，且具有中和活性，免疫记忆可持续至一年。随着时间推移，SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率呈下降趋势，下降速度与康复者感染SARS-CoV-2时的年龄和疾病严重程度有关，老年、病情较重的感染者康复后阳性率下降较慢[26]。本研究结果显示SARS-CoV-2感染1年后多数康复者仍可检出SARS-CoV-2特异性抗体IgG，与国外研究[6,8,25]结果相似。虽然尚不清楚SARS-CoV-2特异性抗体IgG在多大程度上保护COVID-19康复者免受再次感染，但血清SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性与SARS-CoV-2再次感染风险降低有关[27]，也有SARS-CoV-2传播模型预测，机体免疫长期持续有助于消除SARS-CoV-2，降低总体感染发生率[28]。所以，持续性关注COVID-19康复者SARSCoV-2特异性抗体IgG动态变化很有必要，此外，有学者[29]研究发现，SARS-CoV-2感染后少数个体未能产生SARS-CoV-2特异性抗体IgG，可能与个体免疫屏障差异有关。

目前，SARS-CoV特异性抗体IgG血清学检测主要是基于刺突蛋白、RBD蛋白和核衣壳蛋白为靶点，检测方法不同和检测片段不同可能是研究结果异质性来源之一。不同检测方法[30]和不同检测片段[31-32]重组抗原的不同和捕获抗体的差异，影响IgG检测的敏感度，导致阳性率的差异。SARSCoV-2感染者疾病严重程度不同，IgG表达量存在一定差异[31,33]，康复后IgG阳性率下降速度存在差异。此外，每个月IgG检测时间存在跨度，也可能导致阳性率的差异。本研究漏斗图定性和Egger法定量检验未见发表偏倚，研究结果稳定可靠。

本研究存在一定的局限性：①纳入文献数量偏少，研究间异质性较大，结果可能存在偏倚；②纳入文献研究时间较短，均在一年以内，需要较长时间的随访结果以了解SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率长期动态变化；③检测方法和检测片段不统一；④未对研究对象按照年龄、疾病严重程度进行分类研究，无法了解不同年龄、不同疾病程度间IgG阳性率及其动态变化。

综上，本研究分析了COVID-19康复者SARSCoV-2感染后12个月内SARS-CoV-2特异性抗体IgG阳性率的动态变化，大多数感染者SARSCoV-2特异性抗体IgG可持续至一年，对了解SARS-CoV-2特异性抗体IgG血清学流行和疫苗接种策略提供一定的参考价值。由于受纳入研究数量、质量、时间等限制，上述研究结果尚需开展更多高质量、持续性研究予以验证。