基于肠道菌群探讨中药防治阿尔茨海默病的研究进展

王 洋 赵 健 王 迪 杨 波 郑时嘉 周忠光

1.黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科，黑龙江哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨 150040；4.天问山农业综合开发股份有限公司，黑龙江哈尔滨 150040

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，以认知功能改变为主要临床特征[1]。病理特征表现为β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积、脑组织中tau 蛋白过度磷酸化和神经原纤维缠结[2]。AD 导致患者生活质量下降和医疗费用上升，这也是对公共卫生的严峻挑战。近年来，肠道微生物群越来越受到重视。肠道菌群与精神神经类疾病相关，包括自闭症、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病和AD 等。研究发现，中药治疗可以改变肠道菌群的结构、功能及其代谢产物，同时肠道菌群可以将中药成分转化成次级代谢产物，作用于靶器官而发挥药效[3]。本文阐述了肠道菌群与AD 的相关性，对中药调控肠道菌群防治AD 的研究现状进行了综述，以期为深入解析肠道菌群与AD 的作用关系和抗AD 中药研发提供一个崭新的研究领域。

1 肠道菌群概述

胃肠道微生物群是人体最大的微生物库，包括细菌、真菌、寄生虫、病毒等至少1000 种不同的微生物物种。其中存在于人体肠道中的细菌群落，称之为肠道菌群。肠道菌群包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、放线菌门、疣状杆菌门和梭杆菌门等6 个主要门，其中厚壁菌门和拟杆菌门为优势菌群[4]。肠道菌群-肠-脑轴是肠道微生物群、肠道与神经系统之间双向交流的通路。肠道菌群通过代谢、免疫、内分泌等多种机制，参与大脑和神经系统功能，影响神经系统疾病的发生和发展。肠道菌群是肠-脑轴的关键调节因子。肠道中富含密集的免疫细胞，同肠道上皮黏液层共同建立了防御病原体的物理屏障，当肠道屏障受到影响时，其通透性增强，肠道菌群及其代谢物能够从受损的肠黏膜转移到体循环中去，穿过血脑屏障进而影响中枢神经系统功能[5]。反过来，神经系统通过迷走神经调控肠道功能及肠道内环境稳态，改变肠道菌群结构与组成。有研究发现，在迷走神经切断术后，鼠李糖乳杆菌肠道黏着率降低，定植能力减弱，改善肠道功能的有效作用被消除[6]。这些都显示肠道菌群、肠道与宿主神经系统、大脑之间存在交互作用。

2 肠道菌群与AD 的关系

AD 患者及动物模型均存在肠道菌群多样性及丰富的改变。肠道菌群及其代谢产物通过促进神经炎症、调控代谢稳态、调节神经递质的合成与分泌参与AD 发病。

2.1 肠道菌群、炎症与AD

长期以来，神经炎症被认为是造成神经退行性疾病病理学变化的关键性因素[7]。肠道菌群构成改变和肠壁通透性增加会诱发全身炎症、神经炎症及大脑特定区域（如海马区）功能障碍，均与AD 发病密切相关[8]。肠道菌群失调可以释放大量淀粉样蛋白和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），他们在产生和调节促炎细胞因子信号通路中发挥重要作用。淀粉样蛋白破坏肠道屏障引起细菌代谢物易位，通过血流到达中枢神经系统，引起脑内Aβ 错误折叠和聚集，引发炎症反应，激活小胶质细胞[9]。小胶质细胞是脑内主要的炎症反应细胞，早期激活的小胶质细胞通过免疫反应来维持大脑稳态，抑制炎症发展、参与神经元修复；而过度活化的小胶质细胞过表达促炎因子引起神经元损伤，造成神经退行性改变。AD 患者大脑中的细菌LPS 水平高于正常人群，其升高水平与AD 严重程度呈正相关[10]。LPS 是炎症的主要诱导因子，通过识别TLR4 受体进而激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路诱导下游炎症因子释放，导致神经炎症产生，进而损伤神经元[11]。故肠道菌群及其代谢产物通过介导神经炎症途径影响AD 的发生。

2.2 肠道菌群、代谢紊乱与AD

肥胖、糖尿病、代谢综合征是罹患AD 的潜在高风险因素。肥胖是2 型糖尿病的触发因素，而糖尿病又是AD 的危险因素。高达80%的AD 患者存在糖尿病或糖代谢障碍及胰岛素抵抗，AD 甚至被称为“3 型糖尿病”。肠道菌群对肥胖、代谢紊乱相关疾病的调控影响着神经系统疾病的发生。研究发现，喂食高脂高糖饮食的无菌（germ-free，GF）小鼠没有出现肥胖或胰岛素抵抗，这说明肠道微生物群在饮食诱导的肥胖发展中发挥了作用；将甲烷杆菌和类杆菌共定植于GF小鼠体内，可大大提高细菌发酵效率和短链脂肪酸产量，从而促进能量获取和体重增加[12]。胆固醇在肝细胞中合成初级胆汁酸，分泌到肠道后，在肠道菌群作用下代谢为次级胆汁酸。肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和梭杆菌都参与次级胆汁酸的生成。胆汁酸可参与核受体和G 蛋白偶联受体活化，这两种受体在调节小鼠糖、脂代谢中起重要作用。故肠道菌群调控胆汁酸介导的受体信号通路，增加饮食中的能量吸收、调节组织脂肪酸组成、调节胆汁酸和其他肠源性肽分泌，影响宿主的能量平衡和糖、脂代谢。推测肠道菌群调控宿主代谢在AD 发病机制中发挥着一定作用。

2.3 肠道菌群、神经递质与AD

肠道菌群可以产生多种主要神经递质，如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等。GABA 是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。革兰氏阳性菌如乳酸杆菌和双歧杆菌可以将谷氨酸盐转化为GABA。乳酸杆菌和双歧杆菌数量的减少会降低肠道GABA 水平，进而降低中枢神经系统GABA 水平[13]。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，对神经元和神经胶质细胞都有兴奋作用。棒状杆菌、乳杆菌、乳酸乳球菌都可以合成谷氨酸。它与N-甲基-D-天冬氨酸（nmethyl-D-aspartate，NMDA）受体在人脑生理过程中起着重要作用，与突触可塑性密切相关，突触可塑性是学习、记忆形成的基础。研究发现，GF 小鼠服用抗生素后，海马NMDA mRNA 和NMDA 受体表达水平显著降低[14]。5-HT 在认知功能调节中起着至关重要的作用。肠道菌群可将食物中的色氨酸代谢为5-HT。与正常肠道微生物群小鼠比较，GF 小鼠血液中5-HT含量降低60%。在GF 小鼠肠道微生物群重建后，5-HT浓度增加[15]。肠道菌群产生的神经递质异常会造成神经系统疾病，提高AD 患病风险。

3 中药调控肠道菌群防治AD

中药对肠道菌群有良性调节作用，增加有益菌群含量，丰富肠道菌群多样性，从肠道菌群的角度挖掘中药预防和改善AD，具有重要研究意义。

3.1 中药单体及单味中药调控肠道菌群防治AD

文冠果壳苷[16]是从蒙药文冠果果壳中提取的一种三萜皂苷类化合物，具有抗AD 和神经保护作用。文冠果壳苷可以逆转AD 动物肠道微生物群失调，特别是厚壁菌门/拟杆菌门比值（Firmicutes/Bacteroidetes，F/B）[17]。F/B 是微生物发酵的能量产出指标之一，比值升高，能量产出高。同时文冠果壳苷还可以调节宿主肠道内源性代谢产物，包括溶血磷脂酰胆碱、二氢鞘氨醇、肌苷和次黄嘌，这些代谢产物均与AD 发病密切相关。提示文冠果壳苷通过调节肠道菌群构成及肠道代谢产物改善AD 小鼠的学习记忆障碍。

巴戟天低聚果糖[18]属于药用植物中的低聚果糖，能够减轻Aβ1-42 诱导的AD 大鼠脑组织肿胀、减少神经元凋亡，下调AD 细胞内Tau 和Aβ1-42 蛋白表达；减少肠道促炎微生物，富集抗炎微生物，降低AD大鼠梭状芽孢杆菌丰度，显著增加乳酸菌的丰度。研究显示，靶向干预乳酸菌，可以改善或延缓与衰老相关的认知能力下降[19]。提示巴戟天低聚果糖通过调控肠道微生态改善大脑生理功能，有效缓解AD。

药根碱[20]是从中药黄连中提取的一种的四氢异喹啉生物碱，具有抗炎、杀菌、抗痴呆、降糖降脂等药理作用。实验发现，药根碱给药提高了APP/PS1 小鼠肠道菌群的OTUs 丰度和α 多样性，使其微生物群与C57BL/6 小鼠更为接近，增加有益菌的数量，如粪肠球菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌。有益菌帮助减少压力和焦虑反应，减少重复行为，改善动物的认知功能。提示药根碱可能会成为平衡AD 患者肠道菌群失调的一种新方法。

红景天苷[21]是中药红景天的有效活性成分，属于酚苷类化合物，具有抗衰老、抗氧化、调节免疫的功效。红景天苷可以减轻LPS 诱导引发的认知障碍，改善快速老化模型SAMP8 小鼠海马依赖性记忆损伤，减弱小胶质细胞激活及降低促炎因子水平，改变肠道微生态环境，消除梭杆菌门菌群和链球菌，保持肠道屏障的完整性。提示红景天苷可能是通过调节微生物-肠道-大脑轴和外周循环、中枢神经系统的炎症而发挥神经保护作用。

人参皂苷Rg1[22]是中药人参和三七的主要药理活性成分，具有增强学习记忆和神经保护等作用。人参皂苷Rg1 能够减少Aβ25-35 联合D-半乳糖诱导的AD 树鼩大脑Aβ 生成、降低Tau 蛋白磷酸化水平及抑制神经细胞凋亡来改善AD 症状，并有效调节AD 树鼩肠道菌群紊乱，显著降低肠道拟杆菌门、Negativicutes纲的丰度，发挥抗AD 的药理作用。

天麻[23]具有增强认知、保护神经和抗抑郁的效果，能有效降低D-半乳糖和三氯化铝联合诱导的AD小鼠脑组织P-tau 蛋白表达，显著增加肠鼠乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、约氏乳杆菌的丰度。鼠乳杆菌具有增加肠道屏障功能、改善机体炎症、减少血清内毒素的益生特性；罗伊氏乳杆菌可通过调节中枢GABA 受体影响大脑和神经系统功能；约氏乳杆菌可抑制LPS诱导的海马NF-κB 活化，并增加LPS 抑制的脑源性神经营养因子表达。提示天麻对AD 小鼠肠道菌群紊乱具有良好的逆向恢复作用，调节肠-脑轴来改善AD小鼠症状。

石菖蒲作为芳香开窍的代表中药之一，具有保护神经元、抗神经细胞凋亡、改善学习记忆的功效。石菖蒲水提物[24]可降低3xTg-AD 小鼠盲肠菌群中Turicibacter和结肠菌群中Allobaculum 的丰度。Turicibacter 会诱发炎症，对肠道功能产生不良影响，并且破坏神经血管的完整性。Allobaculum 可增加肠黏膜屏障的通透性，使细菌及其代谢产物容易透过肠壁进入血液循环，影响中枢神经系统功能。故通过减少致病菌来调节肠道菌群，为石菖蒲预防和治疗AD 奠定了理论基础。

3.2 中药复方调控肠道菌群防治AD

六味地黄苷糖[25]是从滋阴补肾的经典名方六味地黄水煎剂中提取的多糖组分。六味地黄苷糖能够改善SAMP8 小鼠的认知损伤，逆转SAMP8 小鼠的15 个菌属，产生与正常小鼠相似的微生物组成。实验发现，SAMP8 小鼠粪便微生物群中的拟杆菌门、厚壁菌门、变形杆菌门和TM7 与空间学习记忆能力、主动回避反应和物体识别记忆能力显著相关，维勒内拉菌属、脱硫弧菌科和肠道类杆菌目与认知行为呈负相关，且均受六味地黄苷糖的调节。推测六味地黄苷糖改善SAMP8 小鼠认知功能障碍的作用可能是通过调节肠道菌群来实现的。

黄连解毒汤是治疗AD 的著名方剂。优化的黄连解毒汤[26]在原方基础上去掉黄芩，加入丹参、姜黄和石菖蒲，可以改善Aβ1-42 诱导的AD 模型小鼠学习和记忆缺陷，通过代谢组学发现，腺苷是黄连解毒汤的重要代谢物，其调节AD 小鼠的能量代谢和突触可塑性。同时黄连解毒汤也能改变AD 小鼠肠道微生物群多样性，主要涉及厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线杆菌门，其中厚壁菌门中的Dorea 是受腺苷影响最大的菌群。推测黄连解毒汤改善认知行为可能与通过调节腺苷信号改变代谢产物和肠道微生物组成有关。

佛手散[27]由中药当归和川芎组成，具有养血活血的功效，对神经系统疾病有一定的治疗作用。佛手散能够有效干预APP/PS1 模型小鼠粪便中大肠埃希菌和乳酸菌水平，显著减少大肠埃希菌数量，增加乳酸杆菌数量。大肠埃希菌增多时，可以通过受损的胃肠黏膜释放促炎神经毒素，促进AD 发生；而乳酸杆菌属于益生菌菌株，起到抗衰老、改善认知障碍的目的。佛手散通过调节肠道菌群平衡而启动肠-脑轴达到抗AD 的功效。

当归芍药散是《金匮要略》中的名方[28]，其可上调AD 小鼠乳酸杆菌丰度，下调变形菌门中幽门螺杆菌属及拖杆菌门中的黏液性细菌丰度，明显改善该模型小鼠空间学习能力，呈剂量依赖性下调小鼠海马Aβ1-42 蛋白表达量。其中幽门螺杆菌与AD 高风险相关联，黏液性细菌与肠道炎症病态共生。提示当归芍药散通过降低肠道炎症发生来调节肠道稳态，对于AD防治具有重要意义。

定志小丸[29]是源于《备急千金要方》中的传统中药复方，临床常用于治疗抑郁、失眠、AD 等神经系统疾病。定志小丸通过调节胆汁酸代谢和脂肪酸代谢来减轻炎症反应，减少脑组织内Aβ1-42 聚集，从而改善AD。茯苓是定志小丸中发挥主要药效的单味药，可以有效抑制AD 小鼠肠道致病菌，如降低脱硫弧菌科、毛螺菌科和肠杆菌科的丰度；调节益生菌，如增加乳杆菌科的丰度，从而逆转胆汁酸代谢紊乱。

4 小结

肠道微生态与中枢神经系统紧密相关，是中枢神经系统与肠道对话的新节点。在中药单体、中药复方与肠道微生物相互作用中，发现中药能够改变肠道菌群的组成和肠道生理功能，促进肠道菌群自我恢复，维持肠道微生态平衡，影响宿主行为与认知，对逆转肠道菌群失调引起的AD 病程加重及记忆认知缺陷具有重要作用[30]。然而目前，中药调节肠道菌群只是简单地分析了肠道微生物群和中药之间的关系，没有阐明二者之间的因果机制，缺少纵向的验证研究。同时，在研究过程中发现动物模型与人在物种、饮食结构中具有差异性，在肠道微生态失衡的特点上不是完全对应的关系，故中药与肠道菌群的研究仍处于动物实验阶段，临床试验较缺乏。综上所述，中药靶向肠道菌群成为防治AD 的一个关键突破口，继续挖掘中药对肠道菌群的调节作用及机制，将为AD 预防和治疗提供新的靶点和研究思路。