产后抑郁症动物模型研究进展

刘漩，吴晓倩，袁可望，李中炼，舒坤，艾志福，张洁

1.江西中医药大学，江西省中医药管理局抑郁症中医证候模型重点研究室，江西南昌 330006；2.江西中医药大学药学院，江西南昌 330006

20 世纪20 年代人们发现妇女在妊娠和产后期间会出现一些生理和心理变化，伴随着情绪紊乱的病理变化[1]。 产后抑郁症（postpartum depression, PPD）对产妇健康状况、婚姻关系、社会关系和母婴互动均会产生不良影响[2]。 抑郁症发病机制不明，抗抑郁药物起效慢、治疗不彻底，需深入研究。 探索同时具有表面效度、结构效度和预测效度的抑郁症动物模型，对研究PPD 尤为重要。常用PPD 动物模型主要有应激类模型、母婴分离模型、激素诱导模型及中医证候模型等。 研究概述目前PPD 动物模型的主要类型及模型动物的选择，期望能为产后抑郁症的基础研究、产后护理和药物研究等提供动物实验设计的参考。

1 应激模型

1.1 慢性社会应激模型（chronic social stress，CSS）

针对啮齿类动物的“居民-入侵者”模式是最流行的社会失败/压力模型，它利用同种动物之间的社会冲突造成心理压力。 方法是在实验环境中将一只雄性入侵者转移到另一只雌性鼠笼里。 从几天到几周入侵者多次暴露在居民面前被视为慢性压力模型。 Nephew BC 等[2]发现哺乳期的CSS 母体照料减少， 自我梳理等焦虑行为和母体对新的雄性入侵者的攻击性增加。 Murgatroyd CA 等[3]发现暴露在慢性社会压力下的母鼠表现出快感缺乏和母体攻击性增强及泌乳受损， 提示该模型能够模拟产妇在现实生活中长期遭受精神压力的情况。

1.2 孕前应激模型

PPD 最危险因素之一是孕前应激。 Xia BM 等[4]构建了一个重复孕前应激诱导PPD 动物模型，发现孕前应激雌鼠出现长期PPD 样症状， 在糖水偏好、强迫游泳和新奇抑制进食的测试中表现不佳且慢性孕前应激导致PPD 持续时间长，这与Akt-mTOR 表达和GluR1/NR1 比值失调有关。 Xia B 等[5]对Balb/c小鼠给予孕前慢性束缚， 产后3 周小鼠表现为悬尾测试中不动时间显著增加及糖水偏爱显著降低，表明孕前应激诱导的PPD 小鼠出现行为绝望和快感缺失。

1.3 妊娠应激模型

孕妇产后体内激素水平发生显著变化导致产妇情绪紊乱是产后抑郁的主要原因。另外，妊娠期暴露在不良事件中会对大脑的成熟产生不利影响， 引发与应激相关机制的表达发生变化， 这将导致包括认知能力下降的长期功能影响。 Mazzelli M 等[6]通过对母鼠进行产前应激， 并对每只幼崽前额叶皮质进行基因表达分析， 发现炎症相关基因总体表达增加。Dong Y 等[7]发现产前冷应激影响母体神经内分泌系统、免疫系统及脂质代谢。同时孕期应激将会导致子代发生情感障碍。 该模型主要用于妊娠应激对后代发育的影响以及子代大鼠抑郁焦虑样行为产生机制等方面的研究。

2 母婴分离模型

母婴分离模型（maternal separation，MS）是模拟人类产后与婴儿进行分离的状态。 建立该模型的具体方法：孕鼠分娩后，每窝仔鼠作为分离对象，出生第2 天开始，每日于固定时间将仔鼠与母鼠分离，连续14 d 以上进行母婴分离应激[8]。

Bogi E 等[9]采用母婴分离应激，发现模型组小鼠糖水消耗显著降低，强迫游泳不动时间明显增加，脑组织中5-HT 含量显著降低。 母婴分离打击了产妇希冀新生命到来的喜悦，影响其心理状态，该模型与产后抑郁的病因、行为表现及发病机制接近，是监测母体和子代神经发育变化的有效模型[10]。

在表观遗传学层面，MS 会诱导DNA 甲基化效应，影响组蛋白修饰因子的转录调节等；在神经内分泌层面， 母婴分离作为一种生命早期应激， 可通过HPA 轴的活动调节单胺类神经递质和机体免疫系统对环境应激产生相应反应。 此外，MS 还可通过调节突触的可塑性诱导抑郁症[11]。

3 高脂饮食模型

高脂饮食（high-fat diet，HFD）会导致小鼠体质量增加，与妊娠期妇女肥胖较为相似。Maeng Sh 等[12]研究发现高脂饮食选择性诱导下丘脑棕榈酸蓄积，抑制3’,5’-环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)信号通路，增加游离脂肪酸受体1(FFAR1)，破坏下丘脑功能。 因此，下丘脑中FFAR1 或cAMP 信号可能成为治疗由遗传性肥胖和饮食性肥胖造成抑郁症的潜在靶点。

抑郁症发病期， 神经炎性反应能够激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致炎症因子释放显著增加。TNF-α、IL-1 等炎症因子水平的升高与抑郁样行为有因果关系。在神经炎性反应过程中，激活的星形胶质细胞和小胶质细胞可能是促进抑郁症发展的潜在介质[13]。HFD 会导致小鼠快感缺失，炎症因子水平升高，盲肠中类杆菌相对丰度降低，同时可改变大脑中与能量代谢相关分子和神经元信号传递分子的相对浓度， 降低下丘脑和海马中NPY 表达， 增加血浆NPY 和DPP-4 样活性[14]。 说明长期HFD 引起的小鼠抑郁样行为与肠道微生物群、 脑代谢组、NPY 系统和DPP-4 样活性的显著改变有关。 该模型有助于研究肥胖和抑郁症之间发病机制的联系， 探索药物新靶点。同时，妊娠期母鼠高脂饮食对子代健康会产生不良影响，比如诱发子代代谢紊乱、易患糖尿病、影响心肌细胞凋亡等， 该模型也可用于研究母子健康状况的相互影响机制。

4 激素诱导模型

4.1 激素模拟妊娠后停撤模型

性激素可以调节行为、情绪和认知反应，产后性激素水平剧烈波动是引发PPD 的重要原因。 Stoffel EC 等[15]采用雌性大鼠注射雌激素和孕酮模拟23 d的妊娠期，结果在模型动物中出现抑郁样症状，高水平的雌二醇能够减轻甚至逆转抑郁样症状。 模型组第2 次暴露于强迫游泳试验的不动增加可能是由激素停撤和先前暴露于强迫游泳试验造成的，故Kalafatakis K 等[16]对去卵巢的雌性SD 大鼠使用激素模拟妊娠(HSP)，每只SD 大鼠只接受了一次强迫游泳试验，在停药第2 天和第4 天都有明显的不动增加，表明激素戒断引起的不动增加并不依赖先前的强迫游泳试验。

该模型可用来阐明其他激素(如催产素、皮质醇)在怀孕和产后期间的变化如何有助于PPD 的发生发展；同时这也意味着利用药物替代物或拮抗剂处理孕妇围产期激素失衡可能成为PDD 辅助治疗形式。

4.2 高水平皮质醇模型

糖皮质激素是认知、 代谢和免疫稳态的关键调节因子。 有证据表明皮质醇分泌过多会产生神经毒性，抑制海马区制造新神经元的能力，甚至出现海马萎缩[17]。 海马区作为与学习记忆有密切联系的场所，增加其新生神经元具有抗抑郁作用。Pereira AS 等[18]在雌鼠孕期、 产后和孕产期同时皮下注射低水平和高水平皮质醇， 结果发现只有在产后给予高水平皮质醇才会增加母鼠抑郁样行为。 许琳洁等[19]探讨急性中枢皮质醇对哺乳期行为和神经内分泌反应的影响， 发现皮质醇降低了幼崽的奶水消耗量和内侧视前区神经元中的c-Fos 免疫反应。

5 中医证候抑郁症模型

5.1 气虚血瘀抑郁症模型

中医学认为气为血之帅，血为气之母，女子以血为本，血既赖气生，又赖气行[20]。 在分娩过程中，由于失血耗气，气随血脱，致亡血伤津，气随津伤，从而导致气血两虚，瘀血内阻。故中医建模过程中除观察模型动物症状和体征等宏观变化外，还运用现代医学方法对气虚血瘀证型的微观指标进行评价。何书芬等[21]通过采用SD 大鼠连续5 d 失血造成动物“血虚”，SD 大鼠连续14 d 游泳劳损造成动物“气虚血瘀”的造模方法，发现气虚血瘀模型大鼠全血黏度、红细胞压积、红细胞刚性指数均显著增高。

5.2 肾阳虚抑郁症模型

肾主骨，藏精，先天之精来自父母，决定人体质和神志病的易感性。 肾精不足，则髓海空虚，神明不用。 肾元亏虚，则五脏失养。 当动物摄入一定量外源性糖皮质激素， 垂体前叶释放促肾上腺皮质激素减少，动物出现一系列的“耗竭”现象，这与肾阳虚证相似，故多采用皮下注射、灌胃等方式给予糖皮质激素造成动物肾阳虚症状。同时，利血平联合氢化可的松注射也可成功复制肝肾阳虚型抑郁症动物模型。

5.3 肝气郁结抑郁症模型

女子素性忧郁或急躁易怒， 复由产后情志所伤或突受惊恐，致肝郁气滞，肝郁胆虚，魂不归藏，以致产后抑郁[20]。 产后妇女情绪波动明显，易导致肝郁化火，出现胸胁满闷、情绪不宁、不思饮食、大便不调等症状。 阎晶璐等[22]通过对大鼠皮下注射40%CCl4／花生油溶液0.3 mL/100 g，2 次/周，连续4 周，测定的蛋白质水平标志物显著高于正常组和治疗组， 进一步证明该肝气郁结证大鼠模型的成功建立。目前，肝气郁结证的造模方式主要有药物注射诱导， 束缚应激等。

6 结语

综上所述， 产后抑郁症动物模型是一种基于特殊时期建立的动物模型， 建立可靠的动物模型有助于研究PPD 的病因、发病机制及相关药物作用机制等。不同的产后抑郁症动物模型各具优点，但不免有不足之处， 比如应激模型由于个体差异以及应激源的不同特点难免造成假阳性， 近年来出现的人源化小鼠动物模型可避开人体实验的伦理限制， 得到广泛应用，但也存在以下问题：①耗时长、成本高，难以获得；②产后抑郁症可能的病理生理学机制众多，却并未发现某一个确定的控制产后抑郁的基因。 在综合评估各个模型的优缺点后，联用多种建模方式，中西医结合不失为一种较为全面的方法。此外，在建模过程中，联用多种技术和学科，例如蛋白质组学、基因、代谢组学技术等，从分子、细胞、整体水平上对产后抑郁症模型进行评估， 进而能够更加深入地探讨产后抑郁症的发病机制，并形成更加完善的模型。