心因性非癫痫发作患者相关脑功能研究进展

王龙男，王兰桂

1.青海大学研究生院，青海西宁 810000；2.青海大学附属医院神经内科，青海西宁 810000

心因性非癫痫性发作(PNES)定义为阵发性和非自愿性事件，其特征在于意识水平，运动，感觉和自主神经功能的变化。 临床症状方面与癫痫有许多相似之处， 但与癫痫不同，PNES 缺乏类似于癫痫发作的神经生物学起源及电生理相关性 （即癫痫发作期间脑电图同时发生变化），并推测与心理起源有关[1]。在《精神障碍诊断和统计手册》第5 版(DSM-5)中被归类为一种转换障碍[2]。对PNES 的病理生理学知之甚少，但是最近基于先进脑功能研究手段发现PNES患者存在着特定神经生物学功能障碍。 临床上寻找PNES 的神经生物学基础和生物标志物的确定将为PNES 患者诊断和治疗方面提供重要的临床依据。该文将对PNES 神经生物学起源的影像学研究进行系统性综述。

1 磁共振成像

1.1 脑形态计量学技术

常见脑形态计量学技术包括基于体素的形态计量学(VBM)和基于表面的形态计量学(SBM)两种。VBM 主要用于测量大脑皮质和髓质的密度和体积以检测和量化组间脑组织的形态差异[3]。 SBM 可计算皮质厚度、 皮质表面复杂性、 旋转和沟深度的指数， 主要用于研究神经精神疾病患者和健康对照者之间神经解剖学差异[4]。 基于VBM 和SBM 调查20例PNES 患者和20 名健康对照者，显示与对照组相比，PNES 患者运动、感觉和枕叶区域皮质厚度增加，颞叶和额叶皮质厚度减少。 还观察到PNES 右侧枕区皮质厚度的年龄相关变化[5]。研究127 例PNES、278例颞叶内侧硬化和52 名对照者之间杏仁核和海马体积差异， 发现与对照组相比，PNES 患者左侧杏仁核和右侧海马体积较小， 这可能反映了转换障碍和创伤后应激障碍中功能网络的异常[6]。纳入已完成心理问卷并接3.0TMRI 62 例创伤性脑损伤的PNES患者（TBI-PNES）和59 例没有PNES 的创伤性脑损伤(TBI)患者，基于VBM 和SBM 分析成像数据,以识别与PNES 相关的神经形态测量异常。 显示TBIPNES 患者左侧额下回和右侧小脑VIII 萎缩。 相对于仅TBI 患者，TBI-PNES 患者右侧顶上回的分形维数减少，左侧岛叶皮质的沟深度减少。重要的集群与功能评分的整体评估呈正相关， 并显示出与焦虑、抑郁、躯体化和症状整体严重程度的不同负相关[7]。 对42 例未接受治疗的PNES 患者和25 例重度抑郁症（MDD）患者进行躯体形式解离问卷(SDQ-20)等相关神经精神病学评估并完善3.0T 脑部MRI，基于SBM显示与PNES 和对照组相比，MDD 患者的双侧内侧眶额皮质(OFC)和左前扣带回皮质(ACC)的皮质显著变薄。 与对照组相比，PNES 患者右侧三角的厚度增加。 与MDD 相比，PNES 在SDQ-20 中分数更高，其中躯体形式分离分数与左侧内侧OFC 形态学变化相关。 与MDD 患者更广泛的变薄区域相比，PNES患者的内侧OFC 选择性皮质变薄。 躯体形式分离是PNES 和MDD 中唯一显着不同的精神病理学评估[8]。

1.2 磁共振弥散张量成像

磁共振弥散张量成像(DTI) 是扩散加权成像(DWI) 的一种变体， 利用组织水扩散速率进行图像生成。 可用于监测分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、径向扩散率（RD）和轴向扩散率（AD)等白质扩散指标， 利于判断白质纤维束损害程度及范围[9]。对8 例PNES 患者和8 名健康对照者进行DTI。 发现PNES 患者右半球钩状束流线明显多于左半球，这些差异在对照组中并不明显， 这表明对照者与PNES 患者在情绪调节方面的差异可能与PNES 患者钩状束流线数量的左右半球不对称有关[10]。 杏仁核、海马和内侧前额叶皮层是边缘脑区，由钩状束连接，钩状束的功能作用仍不确定。学者认为钩状束在情感共鸣网络中起重要作用[11]。 对17 例PNES 患者和26 名健康对照者进行DTI，基于区域的空间统计比较FA 和MD。并使用图论和两种不同分割方案分析来自DTI 数据的结构网络。 发现PNES 患者的FA普遍减少，MD 增加，特别是在深部白质中。此外图论分析显示PNES 中的大脑网络受损[12]。 对34 例TBIPNES 患者和37 例TBI 患者进行MRI 成像，发现与TBI 相比，TBI+PNES 显示扣带束、钩状束、穹窿/终纹和皮质脊髓束通路内FA、细胞内体积分数（ICVF）和自由水体积分数（V-ISO）降低，MD 增加。 这些集群白质变化指数与抑郁、 焦虑、 创伤后应激障碍（PTSD）、精神病和躯体化症状严重程度相关[13]。

1.3 静息状态功能磁共振

静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）可以评估局部区域与安静状态不同区域之间的大脑功能连接性的变化情况[14]。对12 例PNES 患者和12 名健康对照组(HC)进行压力任务和rs-fMRI、情绪和生活质量(QOL)评估，以及唾液皮质醇、α-淀粉酶和心率的测量，评估组间差异，显示与对照者相比，PNES 的情绪和QOL 更差。 感知压力与心率变化呈负相关。 与对照组相比，PNES 的左/右杏仁核和左海马中存在压力fMRI 低反应性。PNES 表现出α-淀粉酶变化与右侧杏仁核激活之间的正相关。 PNES 与对照组相比，右侧杏仁核静息态功能连接对左侧中央前回和额下/中回表现出更大的影响。 我们对心理压力fMRI低反应性的发现， 与对照组相比，PNES 中更大的情绪-运动-执行控制网络rs-FC 表明PNES 中的压力反应电路失调[15]。 对23 例PNES 患者和25 名健康对照受试者应用rs-fMRI 检查脑内功能连接的变化。计算大脑中所有皮质和皮质下区域的节点度数，显示PNES 患者右侧尾状核、 左侧额下回的左侧眶部和右侧中央旁小叶的节点度数明显大于对照组。 此外在包括左右脑岛以及右侧壳核和右侧枕中回在内的其他几个脑区中检测到较小的节点程度（即低连接性）[16]。 对23 例PNES 患者和25 名健康对照者进行rs-fMRI 扫描。 使用静息态频谱动态因果模型（spDCM）估计两组的耦合参数，表明与情绪、执行控制和运动相关的8 个脑区之间的因果相互作用。 显示与对照者相比，PNES 患者：①左侧脑岛(INS)和左右额下回(IFG) 更受到杏仁核(AMYG)、 前扣带回(ACC)和中央前回(PCG)的抑制；②左侧AMYG 对INS、IFG、背外侧前额叶皮层(DLPFC)、PCG 和辅助运动区(SMA)有更大的抑制作用；③左ACC 对INS 和IFG 的抑制作用更大；④右侧ACC 受INS 和IFG 抑制较多，对SMA 和PCG 抑制作用较小；⑤左尾状核(CAU)对AMYG 和IFG 的抑制作用增强，对SMA 的兴奋作用增强[17]。 对50 例TBI 患者和44 例TBI+PNES 患者进行情绪、焦虑和PTSD 症状评估，并在急性心理社会压力任务期间行功能磁共振成像。 显示与TBI 相比，TBI+PNES 临床症状更严重。 与TBI相比，TBI+PNES 压力数学表现在背内侧前额叶皮层(PFC)和右海马区域内引起相对更大的反应性，而在左海马和背外侧PFC 区域内的反应性相对降低。 与TBI 相比， 压力听觉反馈导致TBI+PNES 的腹侧PFC、 扣带回、 海马和杏仁核区域的反应性相对降低。 海马和背侧PFC 区域对压力数学的反应变化与情绪、焦虑和PTSD 症状严重程度的加重相关。 显示TBI+PNES 患者和TBI 患者之间处理压力体验的皮质边缘功能不同。这些神经反应和症状评估之间关系表明PNES 的潜在病理生理机制[18]。 在一项神经影像学研究中确定了功能性神经障碍（FND）人群在休息、运动表现和情绪处理期间的扣带-岛叶功能改变。同时相关文献支持FND 患者表现出对情绪化刺激的杏仁核和导水管周围灰质反应增强， 杏仁核和运动控制区之间的耦合增强，以及杏仁核体积增加。结构神经影像学文献也将扣带岛区与FND 的病理生理学联系起来[19]。 分析逐步功能连通性（SFC）在30 例运动性FND 患者与30 名健康对照者中检查初级运动和杏仁核（侧基底核、中心内侧）的组间差异。 显示与对照组相比，FND 患者表现出从运动区到双侧后脑岛、颞顶联合区、中扣带回皮质和壳核的SFC 增加。从右侧杏仁核外侧基底，FND 队列显示与左侧前脑岛、 导水管周围灰质和下丘脑等区域的连接增强。在组内分析中，症状严重程度与从左前岛叶到右前岛叶和颞顶联合区的SFC 增强相关；从左侧中央内侧杏仁核到右侧前脑岛的SFC 增加与临床改善相关。这些神经影像学发现提示了FND 病理生理学中潜在的候选神经回路通路[20]。

1.4 磁共振波谱

磁共振波谱(MRS)是一种非侵入性分析技术，可研究脑代谢物的存在和浓度[21]。 利用1H-MRS 测量N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、谷氨酸-谷氨酰胺(Glx)和肌醇(MI)。 体素被放置于双侧DLPFC、 背内侧前额叶皮层(DMPFC)、ACC 和丘脑上。 分别使用综合视觉和听觉连续表现测试(IVACPT)和韦克斯勒成人智力量表(WAIS)对PNES 和IGE 患者以及健康对照组的注意力和抑制控制以及一般智力状态进行调查。 1H-MRS 显示IGE 和PNES 患者左右丘脑、 右侧DMPFC 和右侧ACC 的NAA/Cr 比值降低。 与对照组相比，PNES 患者左侧DMPFC 中NAA/Cr 比值降低， 右侧DLPFC 中NAA/Cr 比值增加。 与对照组相比， 患者组右侧ACC 的Cho/Cr 比值降低。 左侧丘脑和左侧DMPFC 的NAA/Cr 比率与患者组的癫痫发作频率相关。右侧ACC 和左侧DLPFC 中NAA/Cr 比值降低也与IVA-CPT 评分较差相关[22]。

2 单光子、正电子发射计算机断层扫描技术

单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射计算机断层扫描（PET）是一种分子成像技术，可以通过使用特定追踪剂直接或间接反映分子水平的变化[23]。使用SPECT 对26 例PNES 患者脑功能激活进行评估，与22 例颞叶癫痫受试者相比，PNES 发作是由激发试验诱发的。 与颞叶癫痫组相比，PNES患者右侧楔前叶（Brodmann 区域7）和右侧后扣带回皮层（Brodmann 区域31）的局部脑血流量持续增加，以及右侧杏仁核的局部脑血流量减少[24]。 对17 岁女性青少年的案例研究中， 旨在评估PET 异常与PNES 分离状态、PTSD、注意力-缺陷/多动障碍(ADHD)和家庭暴力暴露。 结果显示青少年多次意识丧失均是PNES 发作；在精神病理学症状层面，青少年在其一生中的某个时刻单独或同时出现的冲动、多动、过度觉醒、焦虑、躯体和分离性/功能性神经系统症状加剧也满足了PTSD 和ADHD 的标准。 在静息状态下，双侧颞区的枕部、枕颞区、极区和近中区、额顶叶内侧和外侧周缘区以及左侧额颞区和岛叶区均观察到显着的低代谢。 在后扣带回和后顶叶的内侧部分观察到最强烈的代谢。在分离状态下，与静息状态相比大脑的整体代谢略有增加， 但观察到的区域变化分布相同[25]。

3 讨论

很明显，PNES 缺乏类似于癫痫发作的神经生物学起源，但是近年来基于高级磁共振成像、单光子及正电子发射计算机断层扫描等先进脑功能研究手段分别从脑组织细微结构、 脑组织相应区域间连接性及脑血流代谢等多方面解释了这些PNES 患者存在着特定神经生物学功能障碍。 基于DTI 和VBM 的研究发现PNES 患者存在微妙的大脑结构和连接性异常，表明PNES 可能与脑萎缩以及与情绪处理、调节和反应抑制有关区域的皮质折叠减少有关。 基于DTI 的研究发现PNES 患者白质完整性和脑结构网络普遍受损。 并提高了特定PNES 网络通路改变与临床症状相对应假设的支持。 提示髓鞘特异性变化可能导致PNES，从而引入了新的潜在治疗目标。 基于rs-fMRI 的研究发现大脑情绪处理区与涉及执行控制和认知表现区域之间的异常功能连接， 以及前扣带皮层的功能连接是主要关注点，可能参与PNES的病理生理学。PNES 患者的情绪处理区对执行控制区和运动区有抑制作用。 研究结果进一步阐述了情绪唤醒对功能性运动的影响以及PNES 发作期间不自主运动的潜在机制。 并且发现PNES 患者几个主要脑区功能连接发生改变。 具有低连接性的区域可能参与情绪处理和运动调节， 而具有超连接性的区域可能在抑制不需要的运动和认知过程中发挥作用。 基于氢质子磁共振波谱研究强调了PNES 和IGE 患者前额-丘脑-边缘回路功能障碍和神经认知障碍。基于单光子发射计算机断层扫描研究，发现默认模式网络脑区和颞顶交界处的激活可能是发作期PNES 的一个显着特征，并且可以通过运动预测输入和感官结果之间的中断来解释。 这种信息不匹配可能是分离发作的神经生物学基础。 PNES 患者FDGPET 脑静息状态代谢改变的研究中， 确定PNES 所确定的低代谢特定区域可能与PNES 中可能涉及的情绪失调和自我意识、 环境的功能失调过程两种病理生理机制有关。

综上所述， 为PNES 患者的大脑结构和功能异常之间的关联提供了一些证据，可能会在确定PNES的确切神经生物学起源方面取得突破， 而临床上寻找PNES 的神经生物学基础和生物标志物的鉴定将在为PNES 患者制订更好的诊断和治疗方法提供重要的临床意义。