实验性高脂血症动物模型比较分析

胡慧明+朱彦陈+朱巧巧+邵峰+石强+庞敏霞+苏洁+陈素红+吕圭源

[摘要]高脂血症是诱发脂肪肝、动脉粥样硬化、高血黏、冠心病及脑卒中等病的重要危险因素。近年来，随着高脂血症的发病率逐年升高和低龄化趋势增加及其心脑血管并发症等日益明显。高脂血症的病因病机、预防治疗及降脂新药的研究开发成为了医药学界的研究热点。为了有效寻找高脂血症的发病机制和防治措施及中药治疗药物，选择理想的高脂血症动物模型复制方法、制备适合能展示中药特色优势的动物模型尤为重要。然而高脂血症动物模型的复制成功与否是实验性高脂血症研究的关键之一。理想的高脂血症动物模型应该是与人类疾病接近，在高脂血症发病过程中的生理、生化反应也尽可能与人类相一致，模型复制可重复，且试验操作简单、实验成本相对较低、易于推广；模型复制成功与否直接影响整个实验过程的准确性和结果的可靠性。该文就实验性高脂血症动物模型复制方法的研究进行比较分析，为降血脂中药新药研发者合理有效的选择高脂血症动物模型复制方法提供参考和依据。

[关键词]高脂血症； 动物模型； 复制方法

[Abstract]Hyperlipidemia is a major risk factor for fatty liver， atherosclerosis， hyperviscosily， coronary artery disease and acute myocardial infarction. In recent years， the incidence of hyperlipidemia was gradually increased and showed younger trend. It has been a research hot point to study the etiology and pathogenesis of hyperlipidemia and develop a new drug reduced blood lipid. It is very important to prepare the animal model of hyperlipidemia for displaying the advantage of traditional Chinese medicine characteristic. However， the success of replicating animal model of hyperlipidemia is one of the key of research in experimental hyperlipidemia. The ideal animal model of hyperlipidemia should be similar to human disease， high repeatability， simple and high generalization. It will affect the reliability of the results and the accuracy of the whole experiment process to copy successfully animal models of hyperlipidemia. This review focused on the recent research progress on copying methods of animal models of experimental hyperlipidemia， which will provide reference and basis for the hypolipidemic developers who choose rationally and effectively replication methods of hyperlipidemia animal models.

[Key words]hyperlipidemia； animal models； replication methods

doi：10.4268/cjcmm20162002

高脂血症又称为血脂异常或脂代谢紊乱，是指血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）过高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）过低，它是引起心脑血管发病的重要危险因素之一^[1-2]。目前国内外治疗高脂血症的化学药种类较多，以他汀类、贝特类及烟酸类为主，其中他汀类药物为首选，其降血脂作用强，作用机制明确，但会产生肝损伤、肌肉病变、皮肤过敏、消化系统和泌尿系统疾病等不良反应^[3-4]。研制治疗高脂血症中药具有很好的前景。现代中医学认为，高脂血症的病因由素体脾虚痰盛；或饮食不节，恣食肥甘，痰浊淤阻；或肝气郁滞，痰瘀互结，化为脂浊，滞留体内而为病。各种原因导致脾肝肾功能失调，脾失健运，肝失疏泄，肾失气化，痰、湿、瘀、气滞等病理产物交阻，清浊不分是本病的基本病机^[5]。临床上多采用升清降浊、益气健脾、疏肝理气、活血化瘀等气血双调中药防治高脂血症^[6-7]。

为了有效寻找高脂血症的发病机制和防治措施及中药治疗药物，选择理想的高脂血症动物模型复制方法、制备适合能展示中药特色优势的动物模型尤为重要。目前国内外最常用的高脂血症动物模型复制方法是高脂饲料喂养法，由于此法存在造模周期长，高脂饲料易发生变质等弊端，越来越多的新型复制方法被采用。现将实验性高脂血症动物模型复制方法比较分析如下。

1 慢性高脂血症动物模型复制方法

1.1 高脂饲料喂养法 高脂饲料喂养法是通过在普通饲料中添加不同比例的胆固醇（0.5%～20%）、猪油或脂肪（2%～60%）、蛋黄粉（2%～15%）、胆盐（0.1%～2%）、甲（丙）基硫氧嘧啶（0.1%～1%）等高胆固醇、高甘油三酯成分来引起动物脂质代谢异常，大鼠是目前国内外研究脂质代谢最多的实验动物，由于大鼠无胆囊，在配方中加入胆盐，其目的主要是促进大鼠有效吸收胆固醇与脂肪，动物迅速形成高脂血症模型，使血清胆固醇值升高稳定，造成脂代谢紊乱，同时引起血液黏度升高。此法操作方便，与人类“饮食不节，恣食肥甘”等高脂高蛋白饮食形成高血脂的过程相似，并能展示中药防治高脂血症特色优势，是目前国内外比较常用的一类造模方法，其缺点在于饲料用量不易精确掌握，造模周期过长，动物易出现厌食现象，高脂饲料不易长期保存。在高脂饲料配方中，动物血清TC的水平主要受胆固醇比例的影响，而TG水平则主要受猪油比例的影响。随着胆固醇比例的下降，TC也呈现下降趋势；随着猪油比例的降低，TG呈现下降趋势。并且同样的高脂饲料配方，由于各成分比例或动物品种差异，模型复制结果尤其是对HDL-C的影响也不同。

Lee等^[8]采用高脂饲料（主要含猪油31.6%）连续喂养小鼠12周，结果模型组小鼠血脂水平TC，TG，LDL-C和HDL-C都明显升高，可能是由于长期喂养高脂饲料导致模型动物形成非酒精性脂肪肝或肝脏受损，HDL-C才出现异常升高。也有学者采用高脂饲料喂养法[主要含猪油（7%～60%）、胆固醇（0.15%～2%）]复制高脂血症动物模型，结果模型组动物血脂4项指标也都明显升高^[9-12]。

Saravanan等^[13]采用高脂饲料（主要含脂肪35.8%）连续喂养小鼠10周，结果模型组小鼠血清TC，TG，LDL-C明显升高，HDL-C明显降低，与人类高脂血症的血脂指标变化一致。也有学者采用高脂饲料喂养法[主要含猪油（10%～23%）、胆固醇（1%～2%）]得到了相似的结果^[14-18]。

1.2 脂肪乳剂灌胃法 脂肪乳剂灌胃法是在猪油、胆固醇、胆盐、甲（丙）基硫氧嘧啶等原料，加入一定量的乳化剂[如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80）]搅拌混匀配制而成的高脂乳剂，通过灌胃的方式每日定量给予动物来复制高脂血症动物模型。在其原料中大多加用抗甲状腺素分泌类药物，以降低胆固醇向胆汁酸转化。模型复制过程中，脂肪乳剂的配制是一个非常关键的步骤，一定要确保乳剂的充分研匀、乳化。该法能保证动物服用足量的高脂饮食，造模周期相对较短，且避免了动物的“厌食”现象，模型建立稳定。其缺点是脂肪乳剂黏稠度高，灌胃操作困难，动物易出现腹泻症状，精神状态差，易影响实验结果的稳定性和精确性。

学者采用脂肪乳剂（猪油20%～25%、胆固醇10%、胆盐2%、丙硫氧嘧啶片1%、吐温-80 10%～25%和丙二醇10%～20%）每日定量连续灌胃给予动物若干天复制高脂血症动物模型，结果模型组动物血清TC，TG，LDL-C明显升高，HDL-C明显降低^[19-22]，与人类高脂血症的血脂指标变化一致。Akbari等^[23]以0.025 mL·kg^-1·min^-1的速度静脉注射脂肪乳（10%甘油三酯）给予绵羊连续6 h，结果脂肪乳组从开始注射后的2～6 h绵羊血清游离脂肪酸（FFA）、TG明显升高，但血清TC无显著性差异，说明这种特殊的静脉性脂肪乳适合于复制高甘油三酯动物模型的研究。

1.3 复合因素造模法 复合因素造模法是通过喂养高脂饲料的同时给予其他干预手段（如脂肪乳剂灌胃或添加高糖、饮酒等）复制高脂血症动物模型。由于单纯给予高脂饲料造模周期较长，且含有猪油可能容易使高脂饲料变质，从而影响造模结果；而脂肪乳剂灌胃过程中又易对动物的消化道造成损伤，甚至会导致动物死亡。故将两者联合运用，造模效果可能会更理想。

林昶等^[24]用高脂饲料喂养加灌服脂肪乳14 d成功复制高脂血症大鼠模型。唐琪晶等^[25]采用高糖高脂饲料（含蔗糖10%、猪油10%）喂养加梯度酒饮2周，成功建立了大鼠代谢性高脂血症模型；该模型不仅能升高TC，TG，LDL-C，还能降低HDL-C，同时造模时间短，与人类高脂血症形成过程相符。

1.4 激素注射法 激素注射法是通过给实验动物皮下或肌肉注射氢化可的松或地塞米松复制肾虚型高脂血症动物模型。激素注射法可能是阻断了下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能导致脂代谢紊乱^[26]。此法可用于肾虚型高脂血症相关代谢疾病的研究。

赵敏等^[27]给大鼠肌肉注射氢化可的松5 mL·kg^-1，连续15 d。结果发现模型组大鼠血清TC，TG，LDL-C，肝组织胆固醇酯转运蛋白（CETP）和脂肪酸合成酶（FAS）均明显升高，血清HDL-C明显降低。徐安莉等^[28]利用大剂量肌注（0.005 mL·g^-1）氢化可的松与高脂乳剂（20%熟猪油、10%鸡蛋黄、10%胆固醇、2%去氧胆酸钠、1%丙硫氧嘧啶、5%吐温-80）灌胃模型连续15 d造成大鼠血脂紊乱。结果氢可模型组和高脂乳剂模型组血清TG，TC，LDL-C含量显著升高，HDL-C含量显著降低，并且氢化可的松模型组TC及LDL-C的增高程度明显高于高脂乳剂模型组。Santhosh Kumar V R等^[29]给大鼠皮下注射地塞米松10 mg·kg^-1，连续8 d，结果发现模型组大鼠血清TC，TG明显升高。

1.5 铅灌胃法 铅灌胃法是通过把含有一定量铅的水溶液灌胃给实验对象复制高脂血症动物模型。铅能诱导高脂血症是由于铅能抑制细胞色素P450活性，从而影响甾醇独立基因调控肝酶对胆固醇的体内代谢^[30-31]。

Liu等^[32]通过给大鼠灌胃醋酸铅水溶液（Pb质量浓度为500 mg·L^-1），连续75 d，结果铅灌胃组大鼠血清TC，TG，LDL-C均明显升高，HDL-C明显降低，肝组织羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMGR）也明显增加。

1.6 DCP（1，3-二氯丙醇）灌胃法 DCP灌胃法是连续灌胃给予实验对象小于1 mg·kg^-1·d^-1剂量的1，3-二氯丙醇若干周复制高脂血症动物模型。DCP诱导高脂血症是通过调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，该通路在脂质代谢过程中发挥着重要的作用^[33]；该研究也是首次发现灌胃给予小鼠3种不同剂量（0.1，0.5，1 mg·kg^-1）的1，3-二氯丙醇连续4周能成功复制高脂血症动物模型，并且该法在升高小鼠血清TC，TG，LDL-C，增加肝重、肝TC，TG，降低血清HDL-C呈现一定的剂量依赖性。该法是一种新型的高脂血症动物模型复制方法，相对于传统复制方法而言，此法操作简便，经济实惠，可用于调脂药物的作用机制研究。

1.7 牛奶喂养法 牛奶本身就是高脂肪、高蛋白食品，容易造成动物营养过剩，引起肥胖症状，导致高脂血症。此法简单、经济，是一种新型的高脂血症复制方法。

吴争荣等^[34]每天在饮水瓶中加入新鲜牛奶喂养小鼠，连续30 d，结果小鼠体重、肝指数均明显升高，小鼠血清及肝TC，TG，LDL-C升高，HDL-C降低，小鼠的腹腔内壁及脏器上都附有大量黄色脂肪油，具有明显高脂血症症状。岳翠丽等^[35]采用60%，70%，80%，90%，100%的全脂牛奶乳浊液，代替饮用水连续喂饲小鼠28 d，结果小鼠血清TC，LDL-C显著升高，但HDL-C并未出现明显下降。

2 急性高脂血症动物模型复制方法

2.1 Triton WR1339注射法 Triton WR1339注射法是通过给实验对象一次性尾静脉或腹腔注射Triton WR1339建立急性高脂血症动物模型。Triton WR1339是一种表面活性剂，能抑制脂蛋白酯酶的活性来增加血浆TG和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的含量^[36]。此法操作简便，药效评价快速，常用于调脂药物的筛选。此法造模剂量与血脂水平呈现一定的依赖性，造模后时间的延长也会影响血脂水平的变化。

Harnafi等^[37]给大鼠腹腔注射200 mg·kg^-1的Triton WR1339，7 h后，结果与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清TG升高了约22倍，TC升高了约2倍；而给小鼠腹腔注射200 mg·kg^-1的Triton WR1339，7 h后，结果与正常对照组相比，模型对照组小鼠血浆TG升高了约4倍，TC升高了约2倍^[38]，说明在同等造模剂量下，实验对象采用大鼠比小鼠建立的急性高脂血症模型效果更好。Gawlik等^[39]给大鼠腹腔注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，2 h后，结果与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清TG升高了约25倍，TC升高了约7倍，说明造模剂量越大，高脂模型组动物血脂水平升高更快。

Rony等^[40]给大鼠腹腔注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，24 h后，结果与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清TG升高了约10倍，TC升高了约4倍，LDL-C升高了约6倍，HDL-C降低约1倍。Vijayaraj等^[41]给大鼠尾静脉注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，48 h后，结果与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清TC，TG，LDL-C，VLDL-C，AI显著升高，HDL-C显著降低，说明随着造模后时间的延长，高脂模型组动物血脂水平升高缓慢即可能达到峰值。

2.2 蛋黄乳剂注射法 蛋黄乳剂注射法是采用新鲜鸡蛋黄加生理盐水混匀配制成75%蛋黄乳剂腹腔注射到小鼠体内建立急性高脂血症动物模型。蛋黄乳剂注射法是由于动物摄入过多外源性胆固醇而形成的血脂升高。此法操作简便、经济、模型建立迅速，也常用于调脂药物的筛选。与正常对照组相比，模型对照组通过给小鼠腹腔注射75%蛋黄乳剂可以使小鼠血清TC升高约1～3倍，TG升高约1～10倍^[42-45]。

2.3 poloxamer-407注射法 poloxamer-407（P-407，泊洛沙姆407）注射法是用蒸馏水配制成P-407溶液腹腔注射到小鼠或大鼠体内建立高脂血症动物模型。P-407升高血脂是通过改变体内脂质代谢通路上的相关酶实现的，并没有外源脂质的介入^[46]。Zanwar等^[47]给大鼠腹腔注射30%的P-407溶液1 mL，0，15，24 h后取血测指标，结果与正常对照组比较，在15，24 h后模型组大鼠血清TC，TG，VLDL-C均明显升高，HDL-C明显降低。当分别给大鼠腹腔注射0.13 g·mL^-1的P-407溶液1 g·kg-1 [48]、小鼠腹腔注射P-407溶液0.5 mL^[49]，24 h后取血测指标， 结果与正常对照组比较，模型组大鼠血清TC，TG均明显升高。

2.4 CPF（毒死蜱）注射法 CPF（chlorpyrifos）注射法是通过一次性给实验对象皮下注射50 mg·kg^-1的毒死蜱复制高脂血症动物模型。于给药2，4，8，12，24 h后取血测指标，结果发现24 h后，大鼠血清TC无明显变化，TG，LDL-C均明显升高，HDL-C明显降低50]。

2.5 四氧嘧啶注射法 四氧嘧啶是一种结构类似葡萄糖的特异性细胞毒剂，能选择性破坏产生胰岛素的细胞，引起细胞死亡，导致血中胰岛素浓度下降及高血糖产生，形成胰岛素依赖性糖尿病，糖尿病患者普遍存在脂代谢异常^[51-52]，糖尿病脂代谢紊乱是引发动脉粥样硬化的主要因素之一，因此以四氧嘧啶复制高脂血症模型更适合于研究糖尿病高脂血症。

王大为等^[53]给大鼠尾静脉注射四氧嘧啶56 mg·kg^-1，大鼠血清TC，TG明显升高。国外学者^[54-56]通过给实验动物一次性腹腔或皮下注射一定剂量的四氧嘧啶，动物血清TC，TG明显升高。

3 先天性高脂动物模型

Watanabe^[57]研究发现了具有遗传性高血脂症的家兔即为WHHL（watamabe heritable hyperlipidemic），WHHL携带有一个可遗传的变异基因，导致缺少低密度脂蛋白受体而出现高脂血症，与人类家族型高胆固醇血症相似。该模型更适合于高胆固醇血症的研究。Kune等^[58]利用先天性高甘油三酯血症模型大鼠探讨了脂质代谢紊乱与血小板聚集之间的关系。结果表明先天性高甘油三酯血症模型大鼠能明显抑制由凝血酶和ADP诱导的血小板聚集活性，一方面是由于抑制血栓素A2合成酶，另一方面也与脂代谢紊乱有一定的关系，且遗传性高脂血症的患者罕见^[59]。

4 转基因高脂动物模型复制方法

转基因法是通过基因敲除或调控载脂蛋白（Apo）基因的表达来复制高脂血症动物模型。

4.1 脂蛋白酯酶（LPL）基因敲除 脂蛋白酯酶是清除血浆脂蛋白中所含甘油三酯的限速酶，属于丝氨酸活性酶类。LPL是由肝外细胞合成的甘油三酯水解酶。TG在LPL的作用下裂解为FFA和甘油。脂蛋白酯酶基因敲除小鼠体内FFA水平升高^[60]，可以用来建立高甘油三酯血症。李慧等^[61]采用LPL基因敲除建立小鼠高脂血症模型，结果小鼠血浆TC，TG升高，出现极度高甘油三酯血症表型。

4.2 载脂蛋白转基因模型 目前ApoE基因缺陷动物模型是最常用的转基因法之一。ApoE参与转运胆固醇和调节脂质代谢，是调节脂蛋白代谢的关键性载脂蛋白^[62-63]，同时还具有一定的神经生物学作用^[64]。Patterson等^[65]采用ApoE基因缺陷小鼠复制实验性高脂血症动物模型，结果发现模型小鼠的TC水平比正常小鼠高出4倍，TG水平高出2倍。王亚楠等^[66]建立了脂蛋白脂肪酶和载脂蛋白E双基因缺陷的混合型高甘油三酯和高胆固醇血症动物模型，比较了双基因以及载脂蛋白E基因缺陷小鼠的血浆甘油三酯，总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平，结果发现双基因缺陷小鼠血浆TG是载脂蛋白E基因缺陷小鼠的3.8倍，血浆总TC也略有增加。

5 结语

根据中医病因病机分析，人类饮食不节、恣食肥甘、饮酒无度、情志失调可导致脾肝肾脏腑功能失调，从而导致气血津液代谢障碍，酿生病理性痰浊血瘀，进而加重病情的发生和发展。因此，高脂血症又可归于“肥胖”、“痰湿”、“血瘀”、“浊阻”等范畴，痰瘀内阻证是高脂血症的主要证型。

综上所述，实验性高脂血症动物模型复制方法种类繁多。先天性和转基因高脂动物模型由于其来源困难，成本高，代价昂贵，且与大多数高脂血症的患者的病因也不一致，影响了其应用。理想的动物模型应该是与人类疾病接近，可重复，且试验操作简单、实验成本相对较低、易于推广；模型复制成功与否直接影响整个实验过程的准确性和结果的可靠性。

目前国内外最为常用的慢性高脂血症动物模型复制方法是高脂饲料喂养法，其次是脂肪乳剂灌胃法，这2种方法都是经过消化道给予的，形成时间也相对较长，与人类“饮食不节，恣食肥甘”等高脂高蛋白饮食形成高血脂的病因病机相似，对降血脂药物的研究开发具有很高的应用价值，可用于降血脂药物一般药效学的实验研究。由于体内激素水平不同，一般而言，雄性动物较雌性动物容易形成高脂血症，所以目前复制高脂血症动物模型大多选用雄性动物。激素注射法操作简便，经济实惠，但有一定的局限性，一般只用于肾虚型高脂血症相关代谢疾病的研究。铅灌胃法和DCP灌胃法都能影响脂质代谢过程中相关酶的活性，可用于降血脂药物作用机制的实验研究。单纯牛奶喂养法经济便捷，可考虑用于一般药效学研究。

对于几种急性高脂血症动物模型复制方法来说，操作简便，药效评价快速，一般是作为降血脂药物的初步筛选和单纯的高脂血症研究，而对于机制性研究方面有一定局限。并且由于其在实验动物体内影响途径各不相同，其应用也不同。Triton WR1339注射法和CPF注射法可用于高甘油三酯血症调脂药物的筛选，蛋黄乳剂注射法可用于高胆固醇血症调脂药物的筛选，P-407注射法可用于混合型高脂血症调脂药物的筛选或其作用机制的初步研究，四氧嘧啶注射法则更适合于糖尿病高脂血症的研究。另外由于造模动物的生理功能反映与人类不尽相同，并不能较全面的反映人类高脂血症的各种变化。故在模型动物的选择上，首先要考虑造模动物的脂质代谢、生理功能反映等应尽可能与人类相似，从而为人类高脂血症的预防和治疗提供思路。

从现有模型看，用于评价或筛选治疗高脂血症中药、并展示其优势特色的模型还是高脂饲料喂养法复制的慢性高脂血症动物模型。

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[责任编辑 马超一]