部分单味中药治疗糖尿病肾病的研究进展

越东杰，王俪娟，吴飞飞

(1. 长治医学院，山西 长治 046000；2. 长治医学院附属和平医院，山西 长治 046000)

0 引言

由于现代社会经济的发展，人们生活方式的改变，过量的热量摄入，运动量的减少，导致肥胖、GM的患病人群不断增长。根据第九版IDF 糖尿病图谱，2019 年 全 球GM 患 病 率 为9.3%(4.63 亿 人)，预计到2030 年将增加至10.2%(5.78 亿人)[1]，我国GM 患者总数估计为1.1298 亿人[2]，约占全球GM患者总数的1/4，GM 的高发病率及其并发症增加了患者的致残率与死亡率，严重影响人们的生活质量，另外，我国用于GM 的直接卫生支出估计为1090 亿美元[3]，如此高昂的卫生支出给我国经济带来沉重的负担。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD) 是糖尿病并发微血管病变引起的CKD，目前已经成为CKD 和ESRD 的主要病因[4]，近五分之一的GM 患者可能合并肾病并发症[5]，随着GM 发病率的增加，DKD 的患病率也逐渐增加。DKD 的自然病史包括肾小球高滤过、进行性蛋白尿、肾小球滤过率下降以及最终的ESRD，其主要危险因素为高血糖、高血压，临床上多给予强化血糖控制，使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体抑制剂(ARB)类药物阻断肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)延缓DKD 的进展，传统的西医疗法治疗有限[6]且被证实并不能阻碍DKD 进展为ESRD[7]，近年来发现，中医药可以从多靶点、多途径治疗DKD，在临床和实验研究中得到广泛应用，本文从单味中药方面，对近年来中医药治疗DKD 的研究进展进行总结。

1 DKD 的病因病机及发病机制

中医学认为DKD 与“消渴”“尿浊”“水肿”“关格”等相关，DKD 的病因与先天禀赋不足而肾元亏虚、饮食不节而脾虚运化失司、情志失调而肝失疏泄、外感六淫邪毒侵害而“三消”见症、纵欲过度房事不节而肾精亏损等相关，DKD 其病位在肾脾，病性为本虚标实、虚实夹杂，脾肾亏虚是病机之本，瘀血阻络为病机之标，疾病早期多以气阴两虚为主，到疾病中期则阴损及阳，最后出现气血阴阳俱虚，肾络瘀阻则贯穿于DKD 的始终[8-11]。DKD 的发病机制与血流动力学的异常、糖代谢紊乱、和RAS 的过度激活、Ang-Ⅱ等激素的合成、氧化应激、炎症反应有关[12]，中医药通过改善血流动力学、调节糖脂代谢、调整炎性因子、减少氧化应激及炎症反应、减轻足细胞损伤来减缓DKD 的进展[13]。

2 单味中药

2.1 黄芪(Astragalus membranaceus)

黄芪，有健脾补气、利尿消肿的功效，是重要的补益药，通过补益的方法，使机体恢复阴阳平衡，是最早用于DKD 治疗的中药。黄芪具有调节糖脂代谢、降低血压、改善氧化应激、抑制炎症反应、保护足细胞、减少尿蛋白等作用[14]。黄芪可以通过免疫和炎症反应以及代谢、足细胞和内质网等多种途径来治疗DKD。黄芪的主要生物活性成分是黄芪甲苷Ⅳ，实验发现[15]黄芪甲苷Ⅳ可以显著降低DKD 大鼠的血糖、饮食量、24 小时尿量、肾脏指数、24 小时尿蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐清除率，来改善糖尿病肾病小鼠的临床症状，降低高血糖引起的血清和肾脏中晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products,AGEs) 水平，抑制AGEs 通过其信号转导受体引发的氧化应激和炎症反应，通过调节NLR 信号通路，抑制核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB) 和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，降低促炎细胞因子尤其是白介素-1β(IL-1β) 和IL-18 的水平，从而减少氧化应激及炎症对肾脏细胞的损伤，并降低了大鼠肾脏细胞外基质的表达和沉积，从而抑制了DKD 大鼠肾脏的病理改变、纤维化，延缓了DKD 大鼠肾纤维化的进程。研究发现[16]黄芪联合三七可以显著减少糖尿病大鼠的蛋白尿，通过提高肾素和黏附因子α- dysstroglycan 的表达，增加抗凋亡基因(Bcl-xl)的表达，抑制促凋亡基因(Bax)的表达，减少足细胞凋亡，一定程度上改善了糖尿病大鼠足细胞脱离，并通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的表达，来减少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生，抑制氧化应激来保护足细胞。黄云芳[17]等发现黄芪降低了DKD 大鼠肾脏Ang Ⅱ，通过抑制RAS、减少TGF-β 导致的组织纤维化、氧化应激炎症反应等来减轻肾组织病理损害，产生肾脏保护作用。另外黄芪可通过改善DKD 大鼠肾小管上皮细胞的内质网应激，有效减少蛋白尿，改善DKD 动物模型的肾功能和纤维化，产生肾脏保护作用[18-19]。在临床研究中，齐欢[20]发现黄芪可减少DKD 患者尿蛋白，另外一项病例分析[21]显示一例DKD 患者在西药治疗的基础上加用黄芪提取物，其蛋白尿显著减少，肾小球滤过率增加，肾功能由CKD3 期改善至CKD2 期。

2.2 丹参(Radix Salviae Miltiorrhizae)

丹参，有活血祛瘀的功效，中医认为瘀血是贯穿DKD 发病始终的重要病机，丹参活血化瘀效佳，是DKD 活血化瘀治疗中的首选药。丹参具有调节糖脂代谢、改善肾脏循环、改善氧化应激、调节细胞因子、抑制炎症反应等作用[22]。丹参中主要有效单体成分是丹参素，研究发现[23]经过丹参素处理的DKD 大鼠，其血糖、24 小时尿量、BUN、肌酐(SCr)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、全血粘度降低，高密度脂蛋白(HDL-C)升高，有抗氧化活性的总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性升高，促进活性氧产生的丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量降低，组织病理学变化明显缓解，表明丹参素可能通过改善血脂代谢，降低氧化应激，来保护肾脏结构和功能、延缓DKD 发病和发展，如果联合丹皮酚上述作用会更明显。丹参注射液处理后的大鼠，其24 小时尿蛋白，BUN，SCr 水平下降，肾内AGEs 和过氧化物酶(LPO)降低，抗氧化酶活性指标谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和SOD 水平升高，转化生长因子(TGF-β1)的表达水平降低，肾小球肥厚程度减轻，肾小管的结构和形态恢复，结果表明，丹参注射液对肾小管功能和结构的保护作用可能与调节肾小管中AGEs、LPO、GSH-Px、TGF-β1 的表达有关[24]。另外，丹参联合黄芪可降低DKD 大鼠的蛋白尿，其改善肾脏损伤可能与下调PINK1/ parkin 介导的线粒体过度自噬有关[25]。在临床中，谭淑英等[26]将74 例DKD 患者随机分为对照组和研究组，并对两组进行常规治疗，在此基础上，研究组加用复方丹参滴丸，研究结果显示，治疗后研究组的空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hPG)、尿微量白蛋白 (UAER) 、Scr、尿β2-微球蛋白 (β2-Mg) 水平低于对照组，表明丹参能够改善血糖水平，有效改善肾功能。

2.3 山药(Yhaudiovideoe Always Be Moreen)

山药，有补脾生津，补肾涩精的作用，可用于脾虚食少、肾虚遗精、尿频、虚热消渴，山药与黄芪同为补益药，具有益肾气及健脾胃的作用。山药的主要活性成分是山药多糖，具有降低血糖和血脂、改善消化功能、抗氧化等药理活性[27]。潭春琼发现山药多糖可改善DKD 大鼠糖脂代谢紊乱，改善肾功能[28]。高子涵等[29]使用山药多糖干预治疗DKD大鼠模型3 周后，DKD 大鼠血清的血糖、SCr、BUN水平显著降低，醛糖还原酶(aldose reductase，AR)、磷酸化P38 丝裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)、磷酸化cAMP 反应元件结合蛋白(p-CREB)等蛋白表达下降，这可能与山药多糖能通过抑制抑制高糖激活的AR/P38MAPK/CREB 信号通路有关。经过山药多糖处理的肥胖DKD 大鼠，其尿蛋白水平下降，肾功能得到了改善，肠道微生态结构得到了调整，表现为厚壁菌门、毛螺菌属、韦荣球菌属、芽孢杆菌属、类芽孢杆菌属、酸梭菌属相对丰度均升高，拟杆菌门、变形菌门、拟杆菌属、埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属相对丰度均下降[30]。一项mate 分析[31]发现，以“黄芪+山药”的中药方药可以辅助西医治疗减少DKD 患者尿蛋白和血清尿素氮的含量，从而延缓DKD 的发生发展。

2.4 茯苓(Poria cocos)

茯苓，有利水渗湿，健脾的功效，可用于水肿尿少，脾虚食少，便溏泄泻。茯苓多糖是茯苓的主要活性成分，具有利尿、保肝肾、抗炎、延缓衰老等药理作用[32]。糖尿病肾病患者多有气血阴阳虚损，或偏阳虚，或偏阴损，可用茯苓扶正，利湿。茯苓酸可以减轻GM 小鼠对胰岛素的抵抗，降低其餐后血糖，降低与小鼠细胞外基质形成相关蛋白的表达，减少肾组织的损伤，激活转录因子Foxo1 从而抑制高血糖引起的上皮细胞间质纤维化，减少糖尿病小鼠蛋白尿，减轻肾脏损害[33]。一项体外细胞实验[34]发现，茯苓酸ZA 具有保肾功能，其保肾功能是通过抑制激活的RAS 和TGF-β/Smad 信号级联，上调足细胞标志物蛋白表达，减轻足细胞损伤，可作为一种新型的RAS 抑制剂用于DKD 的治疗。

2.5 山茱萸(Cornus officinalis)

山茱萸，有补益肝肾，收涩固脱的功效，用于腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，大汗虚脱，内热消渴。山茱萸具有抗糖尿病、减轻氧化应激和炎症的作用，可用来治疗DKD[35]。有研究[36]表明，山茱萸中多组分可通过抑制胶原蛋白Col Ⅳ纤维连接蛋白FN、IL-6 的表达，协同降低系膜细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的积累，延缓DKD 患者肾脏的纤维化。马钱苷是山茱萸的有效成分之一，可减轻糖尿病症状，促进胰岛素分泌，通过防止细胞外基质增生和糖原沉积来保护肾功能，这可能与通过抑制AGEs/RAGE/p38 MAPK/p65 NF-κB通路和AGEs/RAGE/Nox4/p65 NF-κB 通路，抑制DKD 诱导的足细胞凋亡有关，地黄也具有上述作用，两者联合用药对DKD 的肾脏保护作用较单独应用更佳[37]。

2.6 地黄(radix rehmanniae)

地黄，有滋阴补肾的功效，用于热病伤阴，舌绛烦渴，温毒发斑。地黄具有调节血糖、血脂，改善DKD 大鼠临床症状，减轻其肾间质纤维化的作用[38]。地黄和山茱萸有多种活性成分，通过如前列腺素G/H 合成酶2 (PTGS2)、二肽基肽酶4 (DPP4)、核受体共激活剂2 (NCOA2)、NF-κB 和TNF-α 等多种途径，对核心靶点AGE-RAGE 和IL-17 信号通路进行协同调控，起到改善糖脂代谢、抑制氧化应激、炎症和肾纤维化，从而改善DKD 小鼠的症状、降低血清和肾脏IL-10、IL-17 和IL-12 水平来减轻炎症反应、改善肾功能及肾脏病理改变[39]。梓醇是地黄中主要活性成分，处理高糖诱导的足细胞损伤模型后，可显著增加足细胞的活力，增加抗凋亡基因(Bcl-2)的表达，抑制促凋亡基因(Bax)的表达，减少足细胞凋亡，抑制NOX4 缓解ROS 的生成，降低炎症因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平，表明梓醇对高糖诱导的足细胞有抑制凋亡、抗氧化、抗炎作用，这可能与抑制NOX4 减少ROS 生成、抑制TLR4/MyD88 和p38 MAPK 信号通路抑制NF-κB激活和转位入核有关[40]。

2.7 大黄(Rhubarb)

大黄，有泻热毒，破积滞，行瘀血的功效，用于实热便秘、积滞腹痛、泻痢不爽、湿热黄疸。中医认为肾络瘀阻是DKD 的重要病机，大黄清热凉血，逐瘀通经，可治DKD 瘀血留滞之症[41]，肠-肾轴认为DKD 患者肠道微生态与肾脏生理、病理存在密切关系，DKD 患者存在GM 失调，GM 失调促进了DKD 的发生与发展，DKD 患者肾功能异常导致大量代谢废物如尿素、草酸盐无法完全经肾排除而积聚在结肠，导致肠道微生态异常，进而加剧了GM 失调及其有害代谢产物增加，加剧了肾功能的恶化，两者互为因果，相辅相成，大黄可调节肠道菌群，增强肠道屏障功能，减少菌群易位及肠源性内毒素血症，亦可泻下通便，减少肠道内有害物质在肠道的停留时间，可从肠道通湿浊之毒，减轻肾脏损伤[42]。

2.8 白术(Atractylodes macrocephala Koidz)

白术，可健脾益气，利湿通便，抗糖尿病[43]，其抗糖尿病作用可能与促胰岛素分泌，与减少胰岛素抵抗有关[44]。DKD 患者病程较长可能伴有胃肠道功能紊乱，表现为腹胀、腹痛、便秘、腹泻等，可用白术健脾胃，燥湿利水[45]。

2.9 泽泻(Rhizoma alismatis)

泽泻，可滋阴补肾、利水泄热，具有利尿、降血糖、血脂、血压的作用[46]。

2.10 黄连(Rhizoma Coptidis)

黄连，具有清热燥湿，泻火解毒的功效。黄连具有调节糖脂紊乱，降压，减少蛋白尿的作用，可应用于DKD[47]。周东月等[48]使用黄连多糖干预DKD 大鼠模型8 周，DKD 大鼠血糖、BUN、SCr、24小鼠尿蛋白降低，肾脏组织SOD、CAT 及GSH-Px活性升高，血清IL-6、hs-CRP 和TNF-α 等炎性因子含量降低，肾脏病理结构改善，黄连多糖对DKD大鼠的肾脏保护功能可能与抑制氧化应激及炎症反应有关。有研究[49]认为黄连素改善DKD 小鼠氧化应激的作用可能与调控Keap1 - Nrf2 /ARE 信号通路有关。黄连的主要有效成分黄连总生物碱，可有效改善DKD 小鼠糖脂代谢紊乱，保护肾功能，减缓肾脏纤维化，其对肾脏的保护功能可能与下调肾脏AGEs-RAGE-TGFβ/Smad2 和PI3K-Akt 通路有关[50]。在临床中，王媛[51]发现黄连可改善早期DKD 患者临床症状，降低血糖，减少尿蛋白，其机制可能与增加GSH-Px 活性，减少ROS 和MDA 含量，抑制氧化应激，减轻肾脏损伤有关。

2.11 姜黄(Curcuma)

姜黄，有破血行气的功效。姜黄的主要活性成分是姜黄素，具有改善糖脂代谢、抑制氧化应激、减轻炎症反应、抗纤维化等药理作用来改善DKD肾功能[52]。姜黄素具有改善胰岛β 细胞和胰岛素抵抗从而降低血糖，通过抑制肾组织NF-κB 和TGF-β 的作用起到抗炎和抑制纤维化的作用，并抑制足细胞的mirna-124 的表达，来起到肾脏保护作用，通过降低SOD 活性和8-羟基-20 -脱氧鸟苷、TGF-β1、纤连蛋白活性，从而改善DKD 肾损伤和纤维化[53]。有研究发现，姜黄素可通过抑制SphK1-S1P 通路，减弱DKD 肾纤维化，显著改善DKD 肾损伤模型的肾功能和肾实质改变，可成为预防CKD 纤维化的新靶点[54]。Vanaie A 等[55]将46 例DKD 患者随机分为对照组和研究组，对两组患者进行常规西医治疗，在此基础上，研究组加用姜黄素胶囊，研究发现研究组尿蛋白排泄显著降低，而两组血清Cr 和GFR 水平无显著变化，表明姜黄素能够安全的辅助治疗并改善DKD 患者肉眼蛋白尿。一项系统回顾发现，姜黄可降低DKD 患者蛋白尿，通过降低患者的炎症反应和氧化应激来产生积极的影响[56]。

3 总结

糖尿病肾病发病及发展机制复杂，本文综述了黄芪、丹参、山药、茯苓、山茱萸、地黄、大黄、白术、泽泻、黄连、姜黄常见中药单体从不同机制对DKD的保护作用，中药在治疗DKD 过程中可以从多靶点，多机制改善临床症状及减轻肾功能损害，且毒副作用低，值得推广，但中药成分研究以动物实验为主，缺少多中心大样本的临床研究，仍需要进一步开展大样本、多中心、随机双盲的临床研究，以进一步证实其疗效。