胆囊癌发病相关危险因素的研究进展

张 剑 综述，邓卓凡，龚建平△ 审校

(1.重庆市璧山区妇幼保健院外科，重庆 402760；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

胆囊癌是一种罕见的恶性肿瘤。胆囊癌发病率在胃肠道癌症的中排名第六，但其是最常见的胆道恶性肿瘤，占胆道癌发病的80%～95%，胆囊癌具有高度恶性、预后极差等特点，平均总生存期为6个月，5年生存率为5%。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)全球癌症2018数据库估计，全球每年新发22万例胆囊癌，因其死亡人数占所有癌症死亡的1.7%[1]。胆囊癌的全球负担在不断增加，而我国是胆囊癌负担最高的国家之一[2]。胆囊癌起病隐匿，缺乏有效的筛查措施和特异性症状，与胆道良性疾病有关的右上腹疼痛可能是首发，也是唯一的症状，只有较小比例的患者可能会因局部疾病进展和胆道流出道梗阻而继发梗阻性黄疸，最终导致多数患者得不到及时的诊断和治疗。胆囊的解剖结构特点易导致胆囊癌早期侵犯相邻器官和淋巴结，从而导致患者丧失手术机会和预后极差，有相当部分的患者在初诊时疾病已进展至晚期。胆囊癌尚缺乏足够的预防和治疗选择，部分原因是目前对胆囊癌的病因及相关危险因素的研究还不够深入，关于胆囊癌的流行病学研究很少，大多数已发表的研究集中于胆囊癌的外科治疗及其相关的存活率。因此，进一步探究胆囊癌发生的危险因素对其早诊、早治和改善预后具有重要的临床意义，同时可减轻胆囊癌对患者及社会造成的负担。本研究系统分析了临床上胆囊癌发生的危险因素，为胆囊癌的防控提供了科学依据。

1 胆囊疾病

1.1胆囊结石 胆囊结石是临床常见的胆囊良性病变，全球成年人胆囊结石总患病率已达10%～20%。既往的研究已证实，胆囊结石是胆囊癌最重要的危险因素之一，胆囊结石与胆囊癌的发病密切相关。CARIATI等[3]进行的纳入75例胆囊癌患者的多中心研究中发现96%的胆囊癌患者同时伴有胆囊结石。国内的一项研究[4]将胆囊结石最大直径按小于10 mm,10～<30 mm、≥30 mm分组后组间差异有统计学意义(P<0.05),其相对危险度呈现递增趋势，大于30 mm组风险最高(OR=17.00)，表明随着胆囊结石直径的增大患胆囊癌的风险也在增加。胆囊结石的病程也是胆囊癌发生的独立危险因素，且病程越长患胆囊癌的危险性越大。JAIN等[5]的研究发现，胆囊结石患者胆囊标本中出现了高频率的癌前病变和多种抑癌基因杂合性丢失(LOH)的累积，表明长期胆囊结石与胆囊癌之间存在因果关系。就总体而言，胆囊结石是胆囊癌的重要危险因素，且其越大，病程越长，患胆囊癌的风险也就越大。据估计，胆囊结石的生长速度为每年2 mm，这表明至少需要15年才能达到3 cm的大小。结石的大小可能标志着胆囊结石及胆囊内慢性炎症的病程长短，并最终与胆囊癌的发生有关。对胆囊结石与胆囊癌关系的研究将有助于在高危患者(如直径大于3 cm或病程大于15年)中找到通过预防性胆囊切除术实现胆囊癌二级预防的最佳方法[6]。

1.2胆囊息肉 胆囊息肉是指超声检查提示的胆囊壁凸向腔内的隆起，不移动，后方不伴有声影，根据形态分为无蒂或有蒂。据估计，胆囊息肉在全球人口中的患病率约为5%，其中5%的胆囊息肉是恶性或者具有恶性潜能的[7]。2017年欧洲多学会联合指南[7]指出，胆囊癌的重要危险因素包括胆囊息肉直径大于10 mm、无蒂息肉和随访期间胆囊息肉增长大于或等于2 mm，但其证据大多为回顾性研究所得出的结论，证据质量水平十分有限。最近一项为期20年的队列研究发现，胆囊息肉大小的增长似乎与未来是否发生胆囊癌无关，研究者在507例诊断时息肉较小但增长到10 mm或更大的患者中进行了为期1年的随访，无一例随后被诊断为胆囊癌[8]。FUJIWARA等[9]报道胆囊息肉病灶直径分别为大于或等于10 mm，≥15 mm和大于或等于20 mm的胆囊癌阳性预测值分别为16.4%、55.9%和94.1%，恶性病变中无蒂息肉的发生率明显高于良性病变(60.0%vs.3.4%，P<0.000 01)。LEE等[10]的回顾性研究指出12 mm的大小可能是预测息肉良恶性的理想截断点。10 mm的大小标准可能是临床上决定手术的最重要的因素，但这种截断显然会放过大量低于这一阈值的真性息肉，胆囊切除术也将不必要地为假性息肉大于10 mm者实施。最新的报道指出，胆囊息肉大小的增长似乎与胆囊癌无关，在后续监测中胆囊息肉增长大于或等于2 mm或大小达到10 mm是否都应行胆囊切除术尚存争议，这就提供了胆囊息肉监测策略中的新思路[8]。未来需要进行更大规模的回顾性和前瞻性研究，进一步研究胆囊息肉大小和增长与胆囊癌之间的相关性，选择最佳的胆囊息肉管理策略，以获得最大的社会和经济效益。

1.3胆囊腺肌症(GA) GA是胆囊壁黏膜通过上皮增生或肥大进入或穿透壁肌层形成Rokitansky-Aschoff窦(RAS)的增生性疾病。GA一般分为节段型、基底型和弥漫型，其中节段型占比大于60%。传统上认为GA并不具有恶性潜能，关于其与早期胆囊癌的关系至今仍不清楚。最近有观点认为并不是所有GA都是良性的[11]。MORIKAWA等[12]纳入93例患者的研究发现基底型和节段型GA都可能是发生胆囊癌的危险因素。PANG等[13]认为GA是一种良性的上皮细胞增殖，但继发于GA的结石和胆囊炎可能导致癌症。目前，对GA是否为胆囊癌的危险因素尚有争论。事实上，尽管定期随访，但仍有相当部分的GA合并胆囊癌患者被发现时已处于胆囊癌晚期。对于GA是否需要行预防性胆囊切除术也尚无定论，无症状的GA可以随访观察，而当其合并有其他胆囊癌危险因素时应进行手术是没有争议的。

1.4慢性胆囊炎、瓷胆 慢性胆囊炎是胆囊癌的高危因素[14]，慢性炎症会导致钙异常沉积在胆囊壁上造成胆囊壁钙化，习惯上也叫作瓷性胆囊，简称瓷胆。依据胆囊壁间钙化的分布，可将其分为选择性黏膜亚型和完全壁内亚型。如何处理瓷胆在几十年间一直存在争议。瓷胆在传统上被认为与胆囊癌的发生有密切的联系，要求行预防性胆囊切除术。但新的证据表明二者之间的相关性可能要小得多。CHEN等[15]的研究表明，瓷胆与胆囊癌发生的风险增加无关，但与胆囊切除术后并发症的高风险有关，故对于无症状的瓷胆患者不宜行胆囊切除术。DESJARDINS等[16]的研究发现对每例瓷胆患者进行预防性胆囊切除术似乎并不合理，短期观察对于大多数瓷胆患者来说是合理的，但在出现与胆囊相关症状或临床怀疑为胆囊恶性肿瘤时手术是非常必要的。尽管缺乏循证的指南，许多临床医生仍将瓷胆视为胆囊切除的指征，上述研究显示了瓷胆与胆囊癌之间的联系并没有传统预期的那么高，对所有瓷胆患者进行切除可能并不合理，大多数患者可以选择定期监测胆囊壁的动态变化。未来需要更多的研究来评估二者的相关性，依据高质量的循证医学证据对瓷胆的管理及治疗做出决策。

2 胆管疾病

2.1原发性硬化性胆管炎(PSC) PSC是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内外胆管狭窄并伴有胆管纤维化，近年来，其发病率呈上升趋势。PSC患者患各种腹部恶性肿瘤的风险显著增加，肿瘤占PSC患者总死亡原因的40%～50%[17]，PSC是胆囊癌的重要危险因素。RABIEE等[18]报道PSC患者发生胆囊癌的风险是健康人的10倍，认为PSC患者应定期复查腹部彩色多普勒超声，如果发现大于8 mm的胆囊息肉应行胆囊切除术。来自克利夫兰诊所的研究报道PSC患者中胆囊癌的患病率为3.5%[19]。PSC患者胆囊息肉恶变的可能性较大，即使息肉小于10 mm也可能恶变，建议对任何大小的胆囊息肉立即行胆囊切除术，但对于PSC中的胆囊团块样病变或息肉中是否存在恶性肿瘤的预测因素还未深入研究。近期研究显示，患有胆囊息肉的PSC患者在没有其他高危影像学特征或临床问题的情况下在切除胆囊之前也可以进行短期的超声监测[20]。癌症是PSC患者死亡的主要原因，PSC与胆囊癌的发生也存在密切的相关性，应加强对于PSC患者胆囊情况的监测，如果发现合并胆囊息肉或其他胆囊癌危险因素时尽早预防性切除胆囊。

2.2胰胆管合流异常(PBM) PBM是一种先天性畸形，主胰管和胆总管在十二指肠壁外高位汇合，Oddi括约肌的控制功能受到影响，导致胰液和胆汁的双向反流，最终导致胰腺和胆道的各种病理状态。PBM被认为是胆囊癌发生的危险因素，当磁共振胰胆管成像(MRCP)或经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)或超声内镜(EUS)显示具有异常长的胰管胆道合流的共同通道或合流的形态异常时可诊断PBM。HYVARINEN等[21]报道,估计胆囊癌患者中PBM的患病率为17%。FUJIMOTO等[22]的研究观察到PBM患者中胆囊癌发生率为58%(7/12)，PBM患者胆汁淀粉酶水平升高并伴有接近正常上限的血清淀粉酶水平可能与胆囊癌发生有关。目前，有研究表明，活化的蛋白水解酶和其他细胞毒性物质会不断损伤PBM患者的胆道上皮，由此产生的慢性炎症导致胆道黏膜上皮损伤和愈合的反复循环，这会导致上皮细胞中癌基因和(或)抑癌基因的突变，从而导致胆道癌的发生[23-24]。鉴于PBM与胆道癌(主要为胆囊癌)的高度相关性，建议在PBM的诊断之后应尽早行预防性手术切除可能病变的胆囊及胆管，其手术方式尚需更多循证医学证据研究。

3 其他因素

3.1特殊细菌感染 一些特殊类型的细菌感染也是胆囊癌发生的危险因素，据报道的有沙门氏菌和幽门螺旋杆菌感染等。既往已有研究表明慢性伤寒沙门氏菌携带者病死于胆囊癌的风险比健康人要高得多。KOSHIOL等[25]的病例对照研究发现伤寒沙门氏菌携带者患胆囊癌的风险增加12倍；同时他们纳入1 000多个胆囊癌病例的meta分析的结果表明，伤寒沙门氏菌Vi抗体血清学阳性的人发生胆囊癌的总相对危险度为5.0，伤寒沙门氏菌Vi抗体滴度与胆囊癌发生之间呈正相关。伤寒沙门氏菌产生的生物膜和伤寒毒素导致的胆囊慢性定植感染和损伤可能是胆囊癌发生的关键因素[26]。MURPHY等[27]发现，在超过75%的胆囊癌患者的胆汁和胆囊中都存在幽门螺旋杆菌。HASSAN等[28]报道幽门螺旋杆菌感染的胆囊与未感染胆囊的组织学表现相比，在黏膜增生、化生和淋巴细胞浸润方面差异均有统计学意义(P=0.028、0.049和0.022)。幽门螺旋杆菌感染会加重胆囊黏膜的病变，会导致患胆囊癌的风险增加。上述细菌的感染也是胆囊癌发生的危险因素，可能与细菌导致的慢性炎症状态和细菌产生的物质对胆囊造成的损伤有关，其具体机制还有待进一步探索。在胆囊癌高危人群血清或胆汁中寻找这2种特殊细菌感染的证据可能会有助于临床决策。

3.2黄曲霉素暴露 黄曲霉素是由曲霉真菌产生的真菌毒素,黄曲霉素暴露主要与人类进食受黄曲霉素污染的食物有关。黄曲霉素为Ⅰ类致癌物，黄曲霉素与肝癌之间呈正相关，特别是在肝细胞癌的发生、发展过程中与慢性乙型肝炎病毒感染发挥协同作用。智利的一项研究表明，在胆囊癌患者外周血中更有可能检测到黄曲霉素与白蛋白形成的加合物，OR=9.4(与胆囊结石对照组比较)；OR=13.2(与社区对照组比较)，黄曲霉素暴露与胆囊癌之间统计有显著差异[29]。在此研究基础之上，最近在中国上海进行的更大规模的研究[30]同样表明，黄曲霉素暴露与胆囊癌之间有显著相关性，表明黄曲霉毒素很可能是胆囊癌的一个重要危险因素。已有研究探讨了黄曲霉素暴露与胆囊癌之间的联系，未来还有待更多研究来阐明二者之间的相关性及其中可能的机制。

综上所述，胆囊癌的发生与多种危险因素有关，应加强对相关胆道疾病的干预、随访和监测，准确评估胆囊发生恶变的可能性，在有可能恶变的情况下应积极行预防性胆囊切除术。本文尚未纳入胆囊癌分子生物学和人口统计学层面的危险因素，如生物标志物、基因型等，未来会有重要的临床应用价值。胆囊癌已确定的危险因素非常之少，后续还需要更多的大样本、多中心、前瞻性的研究对尚存争议的危险因素进行深入探讨，并据此建立有效的胆囊癌风险评估模型以进一步优化对其高危人群的管理，加强对胆囊癌危险因素的早期识别和干预及对高危人群的密切随访，为这种疾病的预防和早诊、早治提供机会，并最终在一定程度上减轻胆囊癌的负担。