特瑞普利单抗致免疫性心肌炎1例报道*

汪星辉，王凤玲，胡 娟，孟祥云

(安徽医科大学附属合肥医院(合肥市第二人民医院)药学部，安徽 合肥 230011)

肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤领域最前沿的癌症治疗手段，包括程序性死亡受体1(PD-1)在内的免疫检查点抑制剂(ICIs)可显著改善恶性肿瘤患者的预后。ICIs可引起正常组织器官的自身免疫反应，导致免疫相关性不良反应。其中，心脏毒性尤其是免疫性心肌炎的发生率小于1%，但尤为凶险，总体死亡率可达50%，需给予高度关注和重点监测。本文通过对1例食管癌患者治疗致免疫性心肌炎的病例进行分析，以加深对免疫相关性不良反应的认识，探讨临床药师可能发挥的作用，为该类疾病安全、有效、合理地诊疗提供思路和参考。

1 临床资料

患者，男，74岁，体重50 kg，食管鳞癌术后2年余、复发转移8个月余。2018年6月初患者无明显诱因下出现进食梗噎感，查胃镜活检病理：鳞状细胞癌，于2018年6月27日行“食管癌根治术”，术后病理：低分化鳞形细胞癌。2018年8月5日起予“紫杉醇脂质体+奈达铂”方案行4周期术后辅助化疗。2018年12月3日开始行“食管癌术后辅助放疗”。2020年4月复查胸腹部CT：肝左叶异常密度影，较治疗前明显增大,考虑转移，于2020年4月14日和5月21日予“紫杉醇脂质体+卡铂”方案行2周期化疗。2020年7月因复查CT评估病情进展调整治疗方案，于7月19日予“特瑞普利单抗240 mg d1+阿帕替尼0.25 g，每天1次”方案行第1周期免疫治疗。2020年8月15日患者入院，拟按同方案行第2周期免疫治疗。入院查体无异常，无任何不适主诉，体温36.5 ℃，脉搏74次/分，呼吸18次/分，血压109/67 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，否认其他基础疾病史、药物过敏史及家族遗传病史。实验室检查：心肌酶谱：血清肌钙蛋白I(cTnI)弱阳性(-+)，高敏肌钙蛋白T(cTnT)167 ng/L↑，肌酸激酶同工酶(CK-MB)22.53 ng/mL↑，肌红蛋白(Myo)409.7 ng/mL↑；B型利钠肽前体(NT-proBNP)335.6 pg/mL↑；血生化指标：谷丙转氨酶(ALT)55.1 U/L↑，谷草转氨酶(AST)92.7 U/L↑，钾3.33 mmol/L↓；血常规、凝血功能和尿常规基本正常。心电图检查：窦性心律。入院诊断：(1)食管鳞癌术后pT3N1M0 ⅢA期，复发转移(肝脏)Ⅳ期；(2)心肌损伤。

2020年8月15日患者入院后心肌酶谱检查异常，心肌损伤标志物指标偏高，心电图检查示：窦性心律，正常心电图。结合病史和用药史，考虑为PD-1抑制剂特瑞普利单抗导致的免疫相关性心肌炎。根据相关管理指南，暂停第2周期免疫治疗，8月15-17日给予注射用甲泼尼龙(40 mg，静脉滴注，每天1次)抗炎、辅酶Q10(10 mg，口服，每天2次)保护心肌治疗，同时予异甘草酸镁(200 mg，静脉滴注，每天1次)保肝、奥美拉唑(20 mg，静脉滴注，每天1次)护胃等对症支持治疗。8月17日患者出院后改口服泼尼松片(每次50 mg，每天1次)和辅酶Q 10片(每次10 mg，每天2次)改善心肌损伤。8月21日复查心肌酶谱示：心肌肌钙蛋白I(cTnI)弱阳性(-+)，心肌肌钙蛋白T(cTnT)364.5ng/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)30.55 ng/mL，肌红蛋白(Myo)669.6 ng/mL，N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)913 pg/mL，心肌标志物等指标较治疗前升高，患者于8月22日再次入院治疗。从8月23日起加大甲泼尼龙剂量至120 mg抑制免疫炎症、辅酶Q10(每次10 mg，口服，每天2次)营养心肌，同时辅以保肝、护胃、营养等对症支持治疗，持续4 d，期间心电图监测显示结果正常。8月25日心肌酶谱检查示：cTnI阳性+，cTnT 205.5 ng/L，CK-MB 16.5 ng/mL，Myo 273.4 ng/mL，NT-proBNP 564.4 pg/mL，各项指标水平较前下降。8月26日行二维超声心电图检查监测心功能，未发现异常。8月27日起下调甲泼尼龙剂量至60 mg，进一步抗炎治疗3 d。8.29复查心肌酶谱：cTnI弱阳性-+，cTnT 94.9 ng/L，CK-MB 10.93 ng/mL，Myo 170.8 ng/mL，NT-proBNP 283.2 pg/mL，指标进一步下降，超声心电图示结果正常，治疗有效，出院后改口服泼尼松片(每次50 mg，每天1次)和辅酶Q10片(每次10 mg，每天2次)维持治疗，定期复查直至指标正常。

2 讨 论

2.1患者免疫性心肌炎的临床诊断 该患者免疫治疗药物特瑞普利单抗为2018年上市的首个国产PD-1单抗，通过阻断T淋巴细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1结合而发挥免疫作用杀伤肿瘤细胞[1]。免疫性心肌炎为PD-1抑制剂严重和罕见的不良反应，发生率小于1%，但死亡率可超50%，其发病机制尚不明确。据文献报道，免疫点检查抑制剂(ICIs)介导的心肌炎具有发病早、无典型临床症状、进展迅速等特点，因此早期筛查和预防非常有必要。其潜在危险因素包括：ICIs联合治疗、联合应用具有心脏毒性的抗肿瘤药物、心血管基础疾病等[2-4]。此外，徐伟仙I等[5]通过对2017年101例ICIs相关的心肌炎病例总结发现：从接受免疫治疗到诱导发生心肌炎的中位时间为27 d，诱导时间最短为5 d，最长155 d[5]。根据2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，在使用ICIs治疗期间，考虑其可能导致心脏毒性反应，推荐每2～4周复查心电图(ECG)、心肌酶谱等[6]。该患者本次入院拟行第2周期免疫治疗，与第1周期免疫治疗的时间间隔为25d，入院后及时完善了心肌损伤标志物和ECG检查，各项检查时间点符合上述免疫检查点抑制剂心脏毒性管理要求。

目前，心肌炎尤其是免疫性心肌炎暂无统一的诊断标准，多采用结合病史、实验室检查和其他辅助检查来诊断[7]。临床上常见心肌炎的诊断一般参考以下拟诊标准：(1)临床表现：急性胸痛、数天至3个月新发的心衰症状、心悸、无明显诱因的心律失常；(2)辅助检查：心电图改变：室上性心动过速、房室传导阻滞、ST-T改变；心肌损伤标志物：cTnT或cTnI水平上升；影像学检查：超声心电图或磁共振显示心脏结构和功能异常；心脏磁共振检查显示心肌水肿。对于疑似心肌炎的诊断，需满足以下条件：有大于或等于1个临床表现并有大于或等于1项辅助检查异常者；如无临床症状，则需符合大于或等于2项辅助检查异常者；同时均应排除其他疾病。该患者入院时心肌酶谱结果异常：cTnI弱阳性，cTnT、CK-MB、NT-proBNP轻度升高，其中，cTnI和cTnT为心肌细胞损伤坏死的首选标志物，提示患者存在心肌损伤；NT-proBNP是反映心功能的重要标志物，提示心功能下降。心电图(ECG)检查结果正常：窦性心律。同时，患者未诉有心脏不适等临床症状，且排除心脏病、心房颤动等基础疾病风险因素，结合患者免疫治疗用药史，对照上述心肌炎诊断参考标准，只有心肌标志物1项辅助检查异常，但考虑到免疫性心肌炎的非特异性、界定模糊和诊断标准不明确，且在用药时间顺序上与上述研究报道的免疫性心肌炎发生的中位时间相吻合，因此诊断为免疫性心肌炎。阿帕替尼也具有一定的心脏毒性，但报道的多为心动过缓、心律失常等相关不良反应，可能在一定程度上增加了患者发生心肌炎的风险。此外，临床药师和医师通过查阅相关资料，参考2019年全国临床肿瘤学大会(CSCO)《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》：ICIs所致心脏毒性实行分级管理，按毒性反应轻重程度分为G1、G2、G3和G4 4个级别。该患者心肌损伤标志物轻度异常，症状较轻，评估为G1级心脏毒性反应。

2.2患者免疫性心肌炎治疗分析 临床药师通过查阅文献发现，目前对于ICIs所致心肌炎的最佳治疗方法尚不明确，2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)《免疫治疗的毒性管理指南》推荐心肌炎患者给予大剂量甲泼尼龙1～2 mg/kg治疗。若使用糖皮质激素药物后未能迅速缓解，必要时加用其他免疫抑制药物，如吗替麦考酚酯等。2018版美国临床肿瘤协会(ASCO)《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》建议暂停ICIs治疗，一旦毒性反应超过1级需永久停止免疫治疗，考虑病情凶险程度，需迅速给予泼尼松1～2 mg/kg[8-9]。2019年CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》推荐心肌炎确诊患者立即终止ICIs治疗，尽早接受大剂量糖皮质激素治疗。对可能诊断为心肌炎的患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考生化指标(如肌钙蛋白)，治疗决策应个体化[10]。

该患者评估为G1级心脏毒性，属轻度异常反应，依据CSCO管理指南可不必暂停免疫治疗和干预处理，治疗期间需密切监测。但考虑到cTnT 167 ng/L，偏离正常范围较大。国外一项多中心研究发现，cTnT与主要不良心脏事件(MACE)的发生率有关，cTnT较高，MACE的发生率也较高[11]。经心内科会诊，患者暂停免疫治疗，同时给予糖皮质激素抗免疫炎性、辅酶Q10保护心肌对症治疗。辅酶Q10可改善心肌细胞营养与代谢，对缺血心肌具有一定的保护作用。糖皮质激素具有强大的抗炎、抗免疫作用，可减少炎症浸润性组织反应，有利于心肌炎症水肿的消退。第一阶段激素治疗后复查cTnT和NT-proBNP水平均较治疗前升高，提示心肌炎性反应未改善，根据CSCO心脏毒性分级管理评估为G3级：延迟性毒性反应或住院治疗后症状未能完全缓解。指南推荐G3级处置方案包括完善ECG、心脏彩色多普勒超声等检查，永久停用ICIs，给予大剂量甲泼尼龙冲击，持续3～5 d，治疗至心功能恢复基线后，在4～6周内激素逐渐减量维持治疗[6]。患者继续予甲泼尼龙抗炎治疗，参考NCCN管理指南推荐剂量(2 mg/kg)，剂量调整为120 mg/d，期间行ECG、心脏彩色多普勒超声密切监测患者心功能且均未发现异常。激素冲击治疗后，患者cTnT、NT-proBNP指标较前下降，依据指南下调甲泼尼龙阶梯剂量继续治疗，心肌酶谱等指标进一步好转，提示激素治疗有效，说明了糖皮质激素在免疫相关性心肌炎治疗中可能的重要价值。患者住院治疗结束，改口服激素继续维持治疗，后定期复查直至指标正常。临床药师根据指南建议该患者今后不再重启ICIs治疗，待情况稳定后可选择其他替代治疗方案。

总之，免疫疗法是肿瘤治疗的重大突破，但随着ICIs的广泛应用，适应证不断更新，治疗导致的免疫相关性不良反应难以避免。其中，免疫性心肌炎发生率很低，但严重者可危及生命，应引起临床医生和临床药师的足够重视和关注。目前，免疫性心肌炎的诊断和治疗尚无明确的指南，心肌酶谱、超声心电图可用于心肌炎的初步诊断，临床治疗以大剂量糖皮质激素控制免疫炎性反应、对症处理为主。免疫性心肌炎的及时识别和管理对于降低患者的死亡风险和改善预后尤为关键。临床药师应主动监测肿瘤免疫治疗患者心脏毒性等不良反应，做好患者疾病相关危险因素的管理，配合临床医生进行相关疾病的评估、干预和治疗，降低肿瘤患者不良反应的预后风险，延长生存期。同时，临床药师参与随访，及时发现早期不良反应和病情变化，查阅相关资料为后续的治疗提供建议，体现临床药师的价值。