术后谵妄预防的研究进展

陈浩天，周 旸，徐 蕾 综述，付朝旭△ 审校

(1.南昌大学第一临床医学院，江西 南昌 330031；2.延边大学医学院，吉林 延边133002)

谵妄是一种急性脑功能障碍的状态，其特征是大脑的基本认知和注意功能急性和典型的可逆衰竭。谵妄可能与意识水平的改变有关，表现为精神状态的波动。谵妄通常发生在老年人群中，特别是在已有神经认知障碍及感染或创伤之后。由于许多脆弱的老年人需要手术，术后谵妄尤其成为一个日益增长的公共健康问题，在大手术后60岁以上的人群中发生率为20%～50%[1]。而在多个围手术期患者的研究中发现，术后前几天出现谵妄与住院时间延长有显著相关性,较高的护理费用、再入院率增加,长期认知障碍和痴呆症,并增加死亡率[2]，因此可以采取多种措施来提高临床对谵妄的认识和管理。本文综述了目前对谵妄病理生理学机制的理解，可能有助于制定针对性的治疗策略，以解决和减轻内在的病理生理学干扰，并总结关于术后预防及管理工作的情况。简要讨论了未来可能的方向，重点是改进预防措施和管理策略。

1 术后谵妄的原因及进展

1.1病理生理学 谵妄的病理生理学是多因素的，并随着不断探索导致这种状况的复杂生理相互作用的工作不断发展。一种观点是从系统神经科学的角度来看，神经递质失衡，特别是涉及多巴胺和乙酰胆碱，与谵妄的发病机制有关[3]。在乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和5-羟色胺系统中发现了神经化学变化。近年来，有学者发现在衰老过程中，多巴胺受体丢失，多巴胺合成增加。导致多巴胺合成和多巴胺受体之间的平衡在老年人中消失，并且说明多巴胺可能是谵妄的危险因素[4]。多巴胺水平升高与谵妄症状密切相关，特别是兴奋性和过度活跃的谵妄。血清素过量与谵妄相关的学习、记忆和认知措施的损害有关，某些选择性血清素再摄取抑制剂的使用与谵妄有关[5]。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，在认知功能和神经退行性疾病中起着重要作用。神志不清患者血浆谷氨酰胺水平较低，提示循环可能受到谷氨酰胺活性降低的抑制[6]。5-羟色胺是调节认知、情绪和觉醒的另一种关键递质，其水平在极度活跃谵妄时降低，而在低度活跃谵妄时升高[7]。γ-氨基丁酸是人类中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，在调节神经元兴奋性中起作用,乙醇或中枢神经系统抑制剂停药引起的谵妄中也经常报告γ-氨基丁酸能活性降低[8]。

另一种强调炎症的作用，特别是细胞因子对血脑屏障的作用及慢性应激对细胞因子和皮质醇水平的影响。手术刺激可促进炎症介质和细胞因子的释放，包括皮质醇、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6和IL-8，这些都与谵妄的发生有关[6]。外周介质诱导信号级联，在脑内产生细胞因子和炎症介质，改变细胞增殖，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴。小胶质细胞通过上调促炎性细胞因子的产生作为这种神经炎性反应的主要中介，这些炎性细胞因子与认知功能的减缓和紊乱有关[7]。小胶质细胞被认为在包括手术应激、感染和疼痛在内的炎症状态下谵妄的发展中起着不可或缺的作用。全身炎症反应也会影响到体内的内皮细胞。脑血管内皮细胞构成了高选择性的血脑屏障，对这些细胞的损伤会导致微血管通透性的增加和失调。内皮功能障碍还促进凝血途径的激活，导致微血管凝血，改变脑血流[8]。有学者表明炎症介质相对于突触丢失在小鼠脑中增加，并且这些炎症因子可以显著激活小胶质细胞，这与神经变性高度相关[12]。

1.2风险因素 人们普遍认为谵妄是由诱发因素和诱发因素之间累积的相互作用引起的。易感因素通常被认为是谵妄的有效预测因素[13]。高龄作为术后谵妄有力的预测因素，当1例65岁以上的患者在接触1～2个诱发因素时就有可能出现术后谵妄，相同的诱发因素下，年轻患者可能不会出现该种情况，或者一直处于阈值以下。因此，在各种外科专业中，年龄增长和基线认知障碍是与谵妄风险增加相关的最常被引用的因素[14]。小脑、海马体和丘脑白质微结构基线改变的患者，术后出现谵妄的风险也增加。此外，增加的合并症(包括睡眠呼吸暂停、心力衰竭和糖尿病)和虚弱增加了患者发展谵妄的风险[15]。具有较高身体和认知储备的患者似乎更容易避免发展为谵妄，反之，具有较低储备的患者在急性应激损伤(如手术)后可能会降低维持正常大脑功能的能力，将他们置于发展为谵妄的高风险类别[16]。同样地，手术损伤、疾病的严重程度增加及术后需要机械通气均比低风险手术增加了术后谵妄的风险。

麻醉医师在处理有围手术期谵妄风险的患者时，特别需要考虑2个重要且可能改变的因素:疼痛管理、镇静或镇痛药物的使用。在过去10年里，越来越多的证据表明麻醉深度可能是术后谵妄的原因之一。麻醉后认知功能障碍试验于2013年发表，1 000例计划随机分组的患者中，921例年龄大于或等于60岁的非心脏手术患者被随机分配到双频指数引导的麻醉和常规护理[17]。而缓解疼痛的最佳方法仍在探索中，关于类鸦片药物管理的数据通常是矛盾的，类鸦片药物与谵妄直接相关在一些术后和重症监护室环境下与谵妄直接相关。相反，一些研究表明，适当使用类鸦片药物控制疼痛时，某些类鸦片药物具有中性或保护性作用，可防止谵妄的发生。某些镇静/镇痛药物被发现与谵妄有更强的联系包括劳拉西泮、咪达唑仑、哌替啶和吗啡。这可能与较短作用的药物异丙酚、右美托咪定和芬太尼相比，在肾功能受损的情况下，其半衰期延长和药物积累风险增加有关[18]。最后，患者可在围手术期接受类固醇治疗，这已被证明在危重人群中促进谵妄的转变。

2 预防术后谵妄

在围手术期医师无法改变许多谵妄的危险因素，但是已经证明了几种预防策略可以减少谵妄的发生。

麻醉师应高度重视谵妄的预防，因为一旦患者出现谵妄，循证干预治疗很少。

2.1麻醉技术 关于全身麻醉与区域麻醉的效果及麻醉剂的选择，大多数证据尚无定论。有研究表明，全身麻醉采用乙醚源性吸入药物或异丙酚静脉麻醉的902例患者在术后谵妄方面发生率降低了8.6%[19]。但在仅局部麻醉与全身麻醉相比情况下，众多证据表明二者对于术后谵妄发生情况并无差异。在各种麻醉剂的选择对术后谵妄也无明显的差异，而对麻醉的深度有影响。而术中脑电图的使用对深部麻醉发作次数减少，从而减少术后谵妄的发生[20]。同时一项研究表明，将全膝关节置换术后的患者随机分为患者自控镇痛组和患者自控镇痛加股神经阻滞组，发现神经阻滞组患者术后谵妄发生率较低，因此疼痛控制不足与谵妄发生率较高有关。近期，非鸦片类辅助物对围手术期疼痛控制的多模式方法日益受到重视，这与围手术期谵妄发生率较低有关。此外，接受加巴喷丁，对乙酰氨基酚和塞来昔布治疗主要膝关节疼痛或参加膝关节和髋关节置换术的患者表现出低术后谵妄的发生率[21]。因此，确保足够的疼痛控制的区域麻醉和多模式疼痛方案可能是改善谵妄结果的重要工具，特别是在改善疼痛控制的同时尽量减少鸦片类药物暴露。

2.2临床管理 英国国家健康与护理卓越研究所、欧洲麻醉学会、美国老年医学会等医学协会为术后谵妄管理提供了循证指南。最开始主要在于识别和治疗，在住院患者中，医源性原因包括感染、多药、液体和电解质紊乱及器官衰竭。尽管大多数研究尚未发现候选药物有效，但治疗主动性谵妄的药物干预措施已进行了多年研究。在不同医院环境下的各种典型或非典型精神类药物，并发现抗精神类药物对谵妄发生率、持续时间、严重程度或住院时间没有显著影响[22]。因此，当前指南仅针对特定情况(例如激动和酒精或苯二氮类药物戒断)推荐药物治疗。改善术后谵妄的第一步是谵妄的鉴定。对术后谵妄风险升高的患者进行标准化和常规筛查至关重要。谵妄识别的一个有效且最成熟的筛查工具是重症监护病房(ICU)的混淆评估法，其灵敏度为0.79，特异性为0.97[23]，在ICU的环境中已经建立了诸多成功预防术后谵妄的技术。调整镇静模式，从较深程度的镇静和过度镇静药物调整为促进较轻程度的镇静和定向唤醒的方案，对术后谵妄发生率产生了积极影响。但ICU的一个特点是频繁监测和用药，导致患者严重睡眠碎片化的意外因素，这与谵妄发生率增加有关[24]。因此，良好睡眠已成为围手术期谵妄的重要预防策略，尽量减少夜间睡眠中断和促进正常的昼夜节律与较低的谵妄发病率有关，但患者对于日常睡眠的感知与术后谵妄的发生并无相关性。

2.3药物预防 虽然术后谵妄的药物治疗并没有完善的证据链支持，但应该保留与术后谵妄相关行为时的使用。目前，涉及患者的安全风险和因药物或酒精戒断而导致的谵妄。最常用的药物有2类：抗精神病药物和苯二氮类药物。对于与睡眠-觉醒周期异常相关的知觉紊乱和未控制的行为问题的躁动，抗精神病药物是有用的。在发生术后谵妄的高危ICU患者中，预防性氟哌啶醇的前后研究显著降低了谵妄的发生率和缩短了持续时间[25]。但在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，给予静脉氟哌啶醇预防的ICU患者在谵妄持续时间上无差异。其中接受氟哌啶醇治疗的患者出现较少的激动性谵妄，但较多的过度镇静，尽管有相互矛盾的证据，抗精神病药仍是预防术后谵妄的一个重要领域，也可能在某些手术人群中有治疗效果[26]。

右美托咪定越来越多地被用于镇静，但最近也被用于预防术后谵妄[27]。一项研究探讨了关于关节置换手术的老年患者术中给药右美托咪定的效果，并在术前确定其认知功能程度[13]。术中随机静脉滴注右美托咪定或生理盐水后，不同认知功能的患者静脉滴注右美托咪定术后谵妄发生率均较低。此外，静脉滴注右美托咪定的患者具有较低的疼痛评分，并且在按机械通气要求对患者进行分层后谵妄的减少仍然显著[28]。

虽然胆碱能耗竭与谵妄的发展有关，但中枢作用的乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗或预防谵妄方面尚未显示出疗效，围手术期使用卡巴拉汀、多奈哌齐对谵妄的发展没有影响[29]。由于炎症被认为在谵妄的发展中起作用，有抗炎作用的药物已被研究，但结果相互矛盾。与安慰剂相比，在主要心脏和非心脏手术患者的麻醉诱导下，术中给予氯胺酮丸并不能降低谵妄的发生率、缩短发病时间、缩短持续时间或减轻严重程度。但重要的是，在长期服用他汀类药物的人中停止服用他汀类药物治疗可能会促进炎症前状态反弹，并与谵妄发生率增加有关[30]。

2.4心理因素 人们普遍认为主观情绪因素与谵妄之间有很强的相关性，例如疼痛和焦虑，而主观情感因素大多表现在人格的基础上[31]。虽然术后谵妄的各种身体指标和医疗危险因素已被确定，但心理因素的影响迄今尚未明确研究。采用拓扑数据分析来评估术后谵妄表现亚型，结果显示有4个预测危险因素：简易心理状况评分、神经质、无责任心、局部麻醉。拓扑数据分析是一种集群技术，可以发现数据中的模式或者分组，并允许集群之间产生重叠[32]。戈德堡曾提出5个人格因素：外向性、亲和性、神经质、尽责心及开放性，而前面的预测危险因素发现只有2个人格因素对术后谵妄的发生产生影响。他们容易受到压力的影响，使情绪控制能力变差。责任心反映了自我控制能力，责任心高的人具有较强的情绪控制能力。上述使用拓扑数据分析的研究表明，自制力较差的患者更容易出现术后谵妄。这是一个有趣和可以理解的结果，但需要更多的研究来阐明人格和谵妄之间的关系。

2.5非药物预防 非药物干预对术后谵妄的预防和管理都是有用的。针对医务人员的术后谵妄教育计划，可以缩短术后谵妄持续时间、住院时间和减少死亡情况；这样的措施还可以改善谵妄识别和相应处置，并与降低患病率有关。医护人员改变患者周围的环境，以最大限度地提高环境的安全和保持环境的平静，并提供适当的安慰，减少与术后谵妄相关的恐惧和焦虑[33]。医院老年生活计划(HELP)是一个在世界范围内实施的多学科、多因素的循证模式，针对医院中的老年人术后谵妄的预防和治疗管理，该计划有效地将谵妄的发生率降低了53%[34]。患者最近的一项meta分析研究表明，多种非药物术后谵妄干预对降低谵妄发生率和防止跌倒是有效的，并有缩短住院时间和避免制度化的趋势[35]。

3 小 结

术后谵妄是老年外科手术患者及家属的痛苦综合征，随着老年外科手术人数的增长，术后谵妄的社会后果可能会升级。谵妄的病理生理学了解可能会为更好地筛查和诊断策略提供信息，以及从预防、评估和治疗3个方面对其进行管理，贯穿手术各阶段。最终可能需要通过以团队为基础的多种方法并行实施系统干预，以缩短谵妄的发生率和缩短持续时间。