工业大麻的发展脉络及在医疗领域的应用动态

王东凯，宫海楠

(黑龙江省科学院高技术研究院，哈尔滨 150000)

0 引言

目前，已有181个国家签署了1961年的麻醉品单一公约(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)，认可大麻是毒品，并承诺严格遵守国际公约，但各国对于大麻是否是毒品一直存在争议。大麻非法化的发展进程经历了4个阶段，即自由种植与应用阶段(合法阶段)(1912年前)、以国际联盟(The League of Nations)为基础的多边协议限制阶段(1912-1961年)、以联合国三大禁毒公约为基础的全面限制阶段(1961年-至今)及以美国州立法为代表的世界范围内的区域性合法化(去非法化)阶段(1972年-至今)。自20世纪60年代以来，联合国国际麻醉品管制局(INCB，International Narcotic Control Board)与联合国毒品与犯罪管制办公室(UNODC，UN Office on Drug and Crime)先后颁布了三条禁毒公约，即1961年的麻醉品单一公约(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)、1971年的精神药物公约(Convention On Psychotropic Substances，1971)、1988年的禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约(Convention Against Illicit Traffic In Narcotic Drugs And Psychotropic Substances)，使大麻成为与海洛因具有同一危害级别的毒品而受到严格监管和限制。

目前，已有近60个国家开启了符合本国利益、有利于本国医疗应用和经济发展的大麻去非法化行动，实现了不同程度上的合法化。去非法化进程使得各国与联合国在大麻毒品管制方面存在一定的矛盾。公约对大麻虽有严格的限制，但是也有足够的灵活性(Sufficient Flexibility)，为各缔约国提供了足够的空间来制定公约框架内符合本国国情的大麻政策[1]。

2020年12月2日，联合国麻醉药品委员会CND在维也纳召开第63届会议，正式通过了世界卫生组织WHO提出的大麻建议5.1，从1961年的《麻醉药品单一公约》附表4中删除了大麻和大麻脂，代表联合国正式向全球明确大麻的医疗价值。

1 大麻是重要的多功能农作物之一

大量文献记载了有关大麻种植与应用的历史及其种属的划分[2]。其起源于中亚地区，人类种植大麻已有12 000多年的历史，最初作为纤维和谷物而用。在治病方面的应用可以追溯到公元前2 700年的中国神农氏，后来大麻(火麻仁)被收录到了《神农本草经》中。2008年，在我国吐鲁番出土的洋海墓地(2 700年前)中发现了保存完好的大麻(Cannabissativa)。植物分析表明，大麻含有具有神经活性的四氢大麻酚(THC，delta-9-tetrahydrocannabinol)，这是最早的药用大麻实物证据[3]。大麻纤维可做衣服，茎秆可做建材盖房，种子可做谷物榨油食用，且还能以多种形式治疗多种疾病。研究者通过多指标决定分析模型(MCDA，Multicriteria Decision Analysis modelling)，利用16个权重不同的选择指标(其中9个指标用于判测对吸食者本人的危害，另外7个用于判测对他人的危害)，得到最高综合危害分数为100，并分别对20种毒品进行了危害分析。研究结果表明，大麻的危害分数为20，远远低于酒精(72)的危害作用，甚至排在烟草(26)之后[4]。世界卫生组织(WHO)毒品裁决专家委员会(ECDD，Expert Committee on Drug Dependence)是负责对所有的管制毒品进行科学和医学评价及评级分类的组织，曾多次建议对大麻及四氢大麻酚做重新评审，降低毒害等级标准，并建议将大麻(Cannabis)和大麻脂(Cannabis Resin)从1961年公约中删除[5-6]。

2 大麻产业发展以法律监管程度为导向

随着大麻去非法化进程的不断深化，大麻产业获得了长足的发展，其商业价值与医用价值不可估量，甚至可能影响一个地区一个国家的国际竞争力。近年来，随着欧美国家大麻产业的蓬勃发展，我国也开始关注大麻，并将大麻种植与加工严格限制在工业大麻的范畴，明确规定四氢大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超过0.3%，与美国联邦政府在1946年制定的标准一致[5-6]。工业大麻(HEMP)是由美国提出的，始见于美国1946年的农业市场法案(Agriculture Marketing Act of 1946)。该法案严格规定了四氢大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超过0.3%，其用途局限于生产纤维(Fiber)、种子和花。自1970年以来，美国各州凭借其具有独立的立法权机制，不断实现了州内不同程度的大麻合法化。自2020年12月2日，美国50个州已全部大麻合法化[1]，使得美国大麻产业获得巨大的发展。美国参议院的《国家大麻经济》(National Cannabis Economy)指出，截至2017年，大麻产业解决了12万人就业，直接经济收入190亿美元[7]。预测分析表明，2019年，美国大麻产业规模约为425亿～520亿美元，在未来的5年内每年将以100亿美元的速度增长[3]。

大麻产业是典型的以法律监管程度为导向的产业，其宽松程度直接影响着一个国家的大麻产业发展。2018年7月7日，加拿大参议院通过了大麻法案(Cannabis Act：Bill C-45 、Bill C-46)，标志着大麻在加拿大境内全面合法化，无论是食用、医用，还是娱乐，均实现了合法化[4,8]。宽松的法律政策极大促进了加拿大的科研和临床研究进展，临床研究已达60项，位居美国之后。加拿大拥有世界上最大的上市大麻公司(Canopy Growth)，该公司始建于2013年，于2018年5月在美国纽交所上市，市值超过200亿美元，员工超过3 000人。目前，加拿大共有10家大麻公司在美国纽交所和纳斯达克交易所上市，120家企业在美国的OTC板块上市，占据了OTC板块的60% 以上。

3 工业大麻在医疗领域的应用

自20世纪90年代，大麻科学研究与医学应用研究获得了迅猛发展，美国在大麻的基础研究与医学临床研究中处于绝对优势。我国除了在大麻的传统栽培种植与育种方面有一定的研究基础外，在其他方面的发展较为缓慢。解析大麻方面的科学研究，揭示过去与现在的研究动态，可有效为政府和研究单位提供决策支持。数据统计结果表明，有关大麻的科学研究已成为学术界热点之一，近10年来，相关研究成果已发表在数百种科学杂志上。研究机构(如美国加州伯克利大学、日本九州大学等)的积极参与，有效提升了大麻的研究水平，以大麻分子生物学为主导的研究成果发表在了Nature和Science 等杂志上。截至2019年8月，有关大麻的研究有16.6万多份(文献)，最早的可以追溯到1811年，19世纪可检索到的文献有27篇，记载了大麻对抽搐(Convulsive Disease，1840)、破伤风(Tetanus，1845)、痛经(Dysmenorrhoea，1847)、痢疾(Dysentery，1834，1887)的治疗作用。

1940年以前，有关大麻的研究一直处于低水平(数量)状态。1900—1939年，总共有 71篇被记载的论文。到了1940年，开始有了显著增长。进入21世纪后，增长迅猛，数量呈稳步线性增长趋势。目前，每年的科学研究文献超过 1万份，详见图1、2。

图1 不同年代有关大麻研究论文的数量统计(1900—2019年)Fig.1 Quantity statistics of research papers on Cannabis sativa in different ages(from 1900 to 2019)

图2 有关大麻研究文献近30年的年度统计(1990—2018年)Fig.2 Annual statistics of research literature on Cannabis sativa for nearly 30 years(from 1990 to 2018)

大麻医疗研究主要集中于癌症、抑郁、疼痛、焦虑、神经病、睡眠、多种硬化、帕金森氏病等方面，有关大麻治疗癌症的研究超过了4 000份，详见图3，且临床试验日益深入，详见图4、5、6，其中欧美国家的临床试验占了90%以上，且美国占有绝对优势，在843项临床试验中，美国占了459项，超过了整体的50%。由美国大麻临床试验的增速幅度与其他各国对比可知，这一优势在未来的5～10年还将进一步扩大。我国尚未开展有关大麻医疗应用的临床试验，目前主要集中在中医传统医学中的“火麻仁”范畴。

图3 有关大麻治疗疾病的研究文献统计Fig.3 Statistics of the research literature on Cannabis sativa in the treatment of diseases

图4 针对不同疾病的大麻临床试验Fig.4 Registered clinical trials of Cannabis sativa for different diseases

图5 针对不同疾病的CBD临床试验Fig.5 Clinical trials of CBD for different diseases

图6 针对不同疾病的THC临床试验Fig.6 Clinical trials of THC for different diseases

目前，世界上已经获批大麻相关的药物有4个，分别为 Dronabinol (Marinol®) 、 Nabilone (Cesamet®)、Sativex®(Nabiximols)和Epidiolex。20世纪80年代，美国批准了2个有关大麻素的药物，即Dronabinol (Marinol®) 与Nabilone (Cesamet®)。 Dronabinol (Marinol®) 是合成的四氢大麻酚，口服药，用于治疗接受化疗的癌症病人的恶心呕吐症状和艾滋病人消瘦与厌食症[9]；Nabilone (Cesamet®)是合成的大麻二酚，作用类似于THC，也是口服药，用于治疗接受化疗的癌症病人的恶心和呕吐[10]。2018年6月25日，美国FDA 批准了世界上第一个从大麻植物中提取大麻二酚(CBD)用于治疗儿童癫痫的药物(Epidiolex)[11]，该药物由欧洲的GW pharmaceuticals 公司研发生产。Sativex®(Nabiximols)由GW pharmaceuticals研发，药物中的CBD与THC从Cannabis Sativa 植株中提取，比例为1∶1，用于治疗肌肉僵直和痉挛，目前已在欧盟等25个国家获批上市[12]，正在美国进行第三期临床试验。

4 结语

大麻的药物开发将是未来竞争的重点之一，是将集中在晚期癌症病人的安宁疗法、老年性疾病(如老年痴呆症、帕金森氏病)、疼痛、抑郁症、焦虑症等方面。工业大麻一旦在医疗领域临床应用中有所突破，将给人类带来巨大的贡献。