伊伐布雷定联合尼可地尔治疗冠状动脉微循环障碍的疗效观察

袁彬 何胜虎 邱炜炜 黄辉 冯凯

冠状动脉（下称冠脉）微循环在心肌灌注中起到非常重要的作用，许多临床研究发现冠脉微循环障碍是冠心病不良预后的独立危险因素[1-2]，尼可地尔是临床常用的改善冠脉缺血的药物，尤其是对于冠脉微血管心绞痛[3]，但临床上仍有许多患者疗效欠佳。伊伐布雷定是第一个起搏电流抑制剂，能特异性降低心率，具有保护血管内皮功能、稳定斑块等作用，但在微循环方面的作用目前国内外研究较少。本研究旨在观察伊伐布雷定联合尼可地尔治疗冠脉微循环障碍的疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年12月至2019年6月在江阴市中医院心内科住院的患者75例，其中男35例，女40例，年龄38～65（45.8±5.6）岁。纳入标准：有劳力性心绞痛症状，运动平板试验阳性（ST段缺血型压低≥1 mm，持续时间＞2 min），冠脉造影无明显狭窄，微循环阻力指数（index of microcirculation resistance,IMR）＞25。排除标准：冠脉狭窄≥30%，冠脉痉挛、急性心肌梗死或心肌肥厚、心肌炎、心肌病、心律失常等其他原因引起的胸痛，严重肝肾功能不全，血液系统疾病，妊娠或哺乳期女性。根据治疗方法不同分为尼可地尔组、伊伐布雷定组和联合治疗组，各25例，3组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经过本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2018017），所有患者均知情并签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 伊伐布雷定组给予伊伐布雷定（国药准字：H20150217，法国施维雅药厂，规格：5 mg/片）5 mg，2次/d，尼可地尔组给予尼可地尔（国药准字H20160540，中外制药株式会社，规格：5 mg/片）5 mg，3次/d，共12个月；联合治疗组给予伊伐布雷定联合尼可地尔（伊伐布雷定5.0 mg、2次/d，尼可地尔5 mg、3次/d）。3组患者均常规给予阿司匹林、他汀等药物治疗。

1.2.2 IMR检测 应用雅培动脉生理检测仪（型号：雅培c12787，美国）、采用冠脉热稀释法，具体操作步骤如下：（1）将压力传感器与空气联通并调零，压力导丝在体外校零；（2）将压力导丝沿指引导管送至冠脉口并校正压力和温度；（3）导丝通过靶病变至病变远端；（4）冠脉内注射硝酸甘油 200 μg；（5）快速注入常温0.9%氯化钠注射液3 ml，当0.9%氯化钠注射液到冠状动脉口时，记录第1条触发的温度曲线。当0.9%氯化钠注射液流至导丝头端感受器时，记录到第2条触发的温度曲线。两者的时间差即为平均传导时间。重复操作3次，计算得到基线平均传导时间；（6）静脉内泵入腺苷（速度140 μg·kg-1·min-1），后快速注入 0.9%氯化钠注射液3 ml，连续3次，得到充血状态下平均传导时间；（7）停止记录，根据显示的静息及充血状态时的压力和冠脉狭窄远端的压力，通过公式计算得出IMR。治疗前后分别检测IMR数值。

1.2.3 随访 3组患者服药期间每周进行门诊或电话随访，包括心绞痛发作次数和持续时间，治疗前后分别行运动平板检查，记录ST段压低程度。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后心绞痛发作次数、持续时间和心电图ST段压低程度比较 与治疗前比较，治疗后伊伐布雷定组心绞痛发作次数减少（P＜0.05），心绞痛持续时间和ST段压低程度差异均无统计学意义（均P＞0.05），尼可尔组和联合治疗组治疗后心绞痛发作次数、持续时间及ST段压低程度均下降（均P＜0.05）。与伊伐布雷定组比较，尼可地尔组心绞痛持续时间和ST段压低程度均下降（均P＜0.05），心绞痛发作次数差异无统计学意义（P＞0.05）。联合治疗组心绞痛发作次数、持续时间和ST段压低程度均少于尼可地尔组和伊伐布雷定组（均P＜0.05）。见表2。

表2 3组患者治疗前后心绞痛发作次数、持续时间和心电图ST段压低程度比较

2.2 3组患者IMR比较 与治疗前比较，3组患者治疗后IMR均下降（均P＜0.05），尼可地尔组IMR低于伊伐布雷定组（P＜0.05），联合治疗组IMR低于尼可地尔组及伊伐布雷定组（均P＜0.05）。见表3。

表3 3组患者治疗前后IMR比较

3 讨论

冠脉微循环障碍指多种因素导致的冠脉微血管阻力异常所致的心肌灌注异常或心肌缺血，发病机制包括氧化应激、内皮损伤、痉挛、微血管栓塞等。在小鼠动脉粥样硬化模型中发现，TNFSF18蛋白通过促进PSTAT1磷酸化可诱发冠脉微循环障碍[4]。许多研究发现冠脉微循环在冠脉血流量及心肌灌注中起到重要作用[5]，包括在肥胖相关的心血管疾病中也有着重要的作用[6]。也有临床研究发现微循环障碍存在于射血分数保留的心力衰竭患者中[7]。在终末期肾病患者中，冠脉微循环障碍与左心室舒张功能障碍相关[8]。

临床上冠脉微循环的评估方法分为两种，一种是无创检查，包括心脏超声、正电子断层扫描、心脏MRI等；另一种为有创检查，包括冠脉血流储备（coronary flow reserve,CFR）和IMR，CFR在不同年龄、性别中变异较大，并且容易受到心率、血压、冠脉狭窄、侧支循环等的影响，而IMR则不受这些方面的影响，因此有较好的重复性和特异性，操作也相对简单，因此越来越受到临床医生的青睐。无论在急诊经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention,PCI）还是择期 PCI，IMR都可用来评估微循环功能及指导患者预后[9-10]。研究发现合并多支血管病变的ST段抬高型心肌梗死患者，IMR可指导评估预后[11]。微循环障碍与PCI术后相关心肌损伤有关，在稳定性冠心病行择期PCI患者中，IMR是术后发生4a型心肌梗死的强烈预测因子[12]。

目前对于冠脉微循环障碍缺乏特效治疗药物，临床上首先是控制吸烟、高血压、高血脂、糖尿病等高危因素，给予传统抗心肌缺血药物，如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、曲美他嗪等，在此基础上可加用尼可地尔等作用于微血管的抗心肌缺血药物。尼可地尔是三磷酸腺苷敏感钾通道阻滞剂，通过钾离子流出和钙离子内流，起到扩张微血管、改善微循环的作用[13]。2017年中国冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识中，尼可地尔为治疗冠脉微血管心绞痛的首选药物[14]。最新研究发现，尼可地尔可通过PI3K/Akt/eNOS途径改善冠脉微循环障碍[15]。伊伐布雷定主要作用于窦房结，能够减缓窦房结细胞动作电位舒张期去极化曲线的斜率，降低静息及运动心率，从而延长心肌舒张时间，减少心肌耗氧量，保护内皮功能，增加CFR。心率校正后，伊伐布雷定增加CFR的效应仍然保持，表明其可改善冠脉微循环[16]。多项研究证实伊伐布雷定能改善心绞痛症状[17-18]。有研究发现，伊伐布雷定较β受体阻滞剂更有助于缓解冠心病患者的临床症状，改善预后和减少冠脉血运重建率[19]。

本研究通过观察伊伐布雷定、尼可地尔及两药联合在冠脉微循环障碍患者中的临床疗效，发现伊伐布雷定组心绞痛发作次数减少，提示伊伐布雷定可缓解症状。伊伐布雷定联合尼可地尔能进一步减少心绞痛发作次数、发作时间及心电图ST段压低程度，并降低IMR，其疗效优于尼可地尔单药治疗效果，尼可地尔有扩张微血管作用，伊伐布雷定通过心率减慢和延长舒张期起到改善心肌灌注和减低心肌耗氧的作用，与β受体阻滞剂相比，在同等降低心率条件下，伊伐布雷定可带来更长的心脏舒张期，更好地改善冠脉的血流灌注[20]。因此两药联合治疗通过不同的作用机制可以起到更佳的改善微循环作用，本研究结果也提示伊伐布雷定联合尼可地尔对改善冠脉微循环障碍有较好的临床疗效，特别是对于临床上使用尼可地尔效果欠佳的患者，两药联合治疗可进一步提高临床疗效，为冠状动脉微循环障的治疗提供更好的临床依据。