半乳糖凝集素家族在心血管疾病中的研究进展

王慧 金杰妮 陆军 蔡兆斌

半乳糖凝集素（Galectin）家族是一个可溶性聚糖结合蛋白家族，由一个或两个碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain,CRD）组成，这些CRD可通过与β-半乳糖苷的聚糖结合从而发挥生理作用[1]。目前已发现15个Galectin家族成员，根据其结构特征分为[2]：（1）原型 Galectin：包括 Galectin-1、2、5、7、10、11、13、14和 15，其特点是包含 1个CRD并具有二聚化功能；（2）串联重复Galectin：包括Galectin-4、6、8、9和 12，其特点是在 1条多肽链上包含 2个不同的CRD并具有寡聚化功能；（3）独特的嵌合型Galectin：即Galectin-3，包含1个连接到非凝集素N端区域的CRD。研究表明，Galectin是唯一已知的在细胞质和细胞外游离的聚糖结合蛋白，可以与多种糖基化受体相互作用并触发不同的信号程序，包括免疫细胞的激活，细胞因子的分泌、迁移、增殖和凋亡，在炎症、免疫、代谢等方面发挥作用[3-4]。最近Galectin在心血管疾病发生、发展中的作用受到广泛关注，研究发现其不仅可以通过炎症反应影响动脉粥样硬化的发生、发展，还可以作为生物标志物来反映心肌缺血和心力衰竭（heart failure,HF）的严重程度。本文就Galectin家族不同成员在心血管疾病中的作用作一综述。

1 Galectin-1

Galectin-1作为第一个被发现的原型Galectin，高度表达于巨噬细胞、活化的T淋巴细胞、耐受性树突状细胞中[5]。研究发现，Galectin-1可以通过调节巨噬细胞极化、抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞运输、诱导耐受树突状细胞、扩增调节性T细胞（regulatory cells,Tregs）等途径，在导致炎症反应消退的先天性和适应性免疫过程中发挥作用，从而起到抗炎功能[6]。由于其具有强大的抗炎作用，Galectin-1被认为是心血管稳态的关键细胞因子。

1.1 Galectin-1与心力衰竭 研究人员曾在小鼠模型和接受心脏移植的HF患者的心脏样本中发现Galectin-1 具有高度表达的特征[7]；同样，Tsai等[8]对 258例心绞痛患者研究发现，Galectin-1水平与左心室舒张功能障碍独立相关，并与射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）呈正相关。可见Galectin-1水平与HF存在相关性，但其在HF发病机制中的潜在作用仍未完全阐明。

1.2 Galectin-1与冠心病 Seropian等[9]以小鼠为实验对象研究急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）心脏中Galectin-1的表达和功能，结果表明与正常小鼠相比，Galectin-1缺陷的小鼠在AMI后具有更严重的心室扩张和收缩功能下降的趋势；此外Chou等[10]对834例患者进行冠状动脉造影检查，结果发现Galectin-1水平与冠心病（coronary heart disease,CHD）的严重程度相关，且Galectin-1是CHD的独立预后标志物。这可能是因为Galectin-1可以促进Th1和Th17淋巴细胞的凋亡，导致向Th2淋巴细胞主导的细胞因子谱的转变，而Th2主导的免疫反应与AMI后心肌损伤和心肌重构有关。

1.3 Galectin-1与高血压 Hu等[11]研究发现，与Galectin-1正常小鼠相比，Galectin-1缺乏的小鼠收缩压和舒张压均升高，且其平滑肌中CaV1.2通道表达增加。目前研究认为Galectin-1可以通过竞争性置换CaVβ亚基，使赖氨酸暴露于泛素化，同时通过掩盖内质网输出信号来促进CaV1.2通道的蛋白酶体降解，从而通过调节L型CaV1.2通道来影响血压。因此Galectin-1可作为调节动脉收缩和血压的关键分子开关。

2 Galectin-2

Galectin-2由两个同源CRD组成，可以与T细胞上的β1整合素等多个糖结合位点结合，起到活化T细胞的凋亡或影响中性粒细胞特异性反应的作用，从而对白细胞的更新起到调节作用[12]。研究发现，Galectin-2还可以诱导活化的CD8+T细胞凋亡，或作为内源性配体在单核细胞和巨噬细胞中表现出促炎活性，阻断巨噬细胞向抗炎表型转变，抑制冠状动脉疾病中动脉生成。Kane等[13]通过一项小鼠实验证实抗Galectin-2抗体治疗可以抑制动脉粥样硬化的进展，主要通过将斑块内巨噬细胞极化为M2抗炎表型来减少动脉粥样硬化斑块大小，从而起到保护作用，这可能与Galectin-2可以将单核细胞和巨噬细胞极化为促炎状态，从而损害体内动脉生成有关[14]。因此，减少Galectin-2可以延缓动脉粥样硬化的发生、发展。

3 Galectin-3

Galectin-3是家族中唯一的嵌合型Galectin，高度表达于肥大细胞、组织细胞和巨噬细胞表面，参与细胞凋亡、血管生成、细胞迁移、增殖、分化等多种病理生理过程[15]。研究认为，Galectin-3可以通过在C端CRD识别配体，N端结构域进行寡聚化，起到促进细胞表面配体的交联，调节各种先天免疫细胞的黏附和迁移，从而起到调节炎症反应的作用[16]。除此之外，Galectin-3还可诱导心脏成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原蛋白沉积，导致心肌纤维化和重构[17]，因此，Galectin-3被视为心脏炎症和纤维化的标志物。

3.1 Galectin-3与心力衰竭 既往多项临床研究发现，Galectin-3水平的增加与HF的风险呈正相关，并且已证实其是急性HF和慢性HF预后较差的预测因子，与心肌纤维化和心脏重构密切相关，而心脏重构和心肌纤维化是HF的主要诱发因素[18-19]。

3.2 Galectin-3与冠心病 MacKinnon等[20]对MI患者进行临床研究发现，Galectin-3可以促进动脉粥样硬化的发生，已被证明是MI中左心室射血分数和梗死面积的预测因子，是CHD发生的独立危险因素。同样，He等[21]的研究发现Galectin-3是动脉粥样硬化的危险因素。其潜在作用机制如下，一方面Galectin-3可以通过巨噬细胞摄取修饰的脂蛋白将巨噬细胞转化为泡沫细胞，而斑块泡沫细胞又会分泌Galectin-3吸引单核细胞和巨噬细胞，从而加快动脉粥样硬化的进展[22]；另一方面，Galectin-3是氧化LDL诱导的血管平滑肌细胞表型转化的重要因素，而平滑肌细胞的异常增殖在动脉粥样硬化的进展中具有重要作用[23]。

3.3 Galectin-3与心房颤动 Gong等[24]对28项研究的10 830例患者进行荟萃分析发现，持续性心房颤动患者的Galectin-3显著高于阵发性心房颤动患者，并且可以预测心房颤动的发展和治疗后的复发，认为主要与Galectin-3本身可以通过经典和替代途径介导巨噬细胞的活化，并诱导心房的结构改变及电生理重塑有关[25]。同时，Galectin-3可以将糖基化配体交联形成晶格，进而结合转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β），放大心房中的促纤维化信号通路，导致心肌纤维化，促进心房颤动的发生。最重要的是，心房颤动会进一步诱导巨噬细胞释放Galectin-3，产生恶性循环，导致心房颤动持续进展[26]。

3.4 Galectin-3与高血压 Pusuroglu等[27]对184例受试者研究发现，与正常血压受试者相比，高血压患者的左心室重量指数和Galectin-3水平明显升高。同样在一项对照研究中[28]，发生左心室重构的高血压患者中Galectin-3水平显著高于未发生左心室重构的高血压患者，多元回归分析表明，左心室质量与高血压患者的Galectin-3独立相关，因此Galectin-3可作为预测高血压患者早期发生心脏重构的生物标志物。

4 Galectin-9

Galectin-9是一种由T细胞衍生的嗜酸性粒细胞趋化剂，广泛分布于肝脏、肾脏、心肌、骨骼肌等部位，主要表达于CD4+T细胞、Th17细胞等多种免疫细胞表面，具有细胞聚集、细胞增殖、炎症免疫调节等多种生物学活性。研究发现Galectin-9通过与T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3）相互作用来促进Th1和Th17细胞凋亡，进而减少炎症反应[29]。同时还可以将巨噬细胞转变为抗炎细胞，下调效应T细胞的数量并增加Tregs的数量等途径发挥抗炎作用[30]。

Zhu等[31]对232例冠状动脉疾病患者研究发现，Galectin-9不仅与冠状动脉疾病密切相关，还与动脉粥样硬化和冠状动脉狭窄的严重程度相关。众所周知，动脉粥样硬化与慢性炎症反应密不可分，Tregs、TGF-β、IL-17、IL-6等炎症细胞因子在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用。研究发现，Galectin-9作为多功能T细胞免疫调节剂，可以抑制活化的外周血单个核细胞中Th17的发育，导致TGF-β分泌增加、IL-17分泌减少，从而在动脉粥样硬化中发挥保护作用[32]。目前还发现Galectin-9在HFpEF的肥胖患者中呈现高表达状态[33]，可能对HF发生有早期预测价值，但其具体机制还需进一步研究。

5 Galectin-12

Galectin-12是单个多肽链中有两个CRD的串联Galectin，主要在脂肪组织高度表达，在心脏、胰腺、外周血白细胞中低度表达。研究发现，Galectin-12会影响动脉粥样硬化的发生、发展。一方面，Galectin-12可以抑制脂肪分解，促进肥胖，加速胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会促进血管收缩因子和炎症因子的分泌，导致内皮功能障碍，此外，继发于胰岛素抵抗的血脂异常会进一步加剧内皮功能障碍。内皮功能障碍被证实是动脉粥样硬化发生的主要病理机制之一[34-35]。另一方面，Galectin-12可以通过调节巨噬细胞功能来影响动脉粥样硬化。研究结果表明，Galectin-12的缺乏可以阻碍Kappa B抑制蛋白激酶α/β（inhibitor of kappa B kinase α/β,IKKα/β）、蛋 白 激 酶 B（protein kinase B,Akt）和细胞外受体信号相关激酶的激活，降低NF-κB和激活蛋白1的激活，导致巨噬细胞中单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的表达降低，而MCP-1、TNF-α和IL-6均会增加动脉壁内泡沫细胞的堆积，从而促进动脉粥样硬化的发展[36-37]。因此，抑制Galectin-12会减缓动脉粥样硬化的进展。

Galectin家族可以通过不同作用机制在心血管疾病的病理生理中发挥作用（图1）。Galectin-1被认为是心血管稳态的关键细胞因子，已被证实其表达水平与心力衰竭、AMI呈正相关，与血压呈负相关；Galectin-2可以通过损害体内冠状动脉生成在动脉粥样硬化中发挥作用；Galectin-3被视为心脏炎症和纤维化的生物标志物，与心力衰竭、CHD、心房颤动、高血压等心脏疾病的发生、发展及预后密切相关；Galectin-9对于动脉粥样硬化具有保护作用；相反，Galectin-12可以促进动脉粥样硬化的发展。Galectin家族在心血管疾病中具有重要作用，但由于家族成员多，潜在作用机制复杂，因此，仍然需要更多的临床实验对Galectin家族进行研究，进一步寻找心血管疾病的新型生物标志物。

图1 Galectin家族在不同心血管疾病的病理生理中的作用机制图（a：Galectin家族在心血管疾病中的作用机制；b：在不同心血管疾病中发挥作用的Galectin）