儿童呼吸系统疾病相关肺高压29例分析

黄丽莲 叶冰冰 苏丹艳 覃敏 庞玉生

肺高压（pulmonary hypertension,PH）是多种原因引起肺血管重塑，导致肺循环血压逐渐升高，最终右心功能衰竭甚至死亡。儿童PH发病率极低，对比来自美国、法国、英国、荷兰的研究可见，美国儿童PH发病率最高，每年约为 25～33 例/100万[1-4]。Berger等[5]研究发现，317例PH患儿中，肺部疾病相关PH 42例（13%），最常见的为支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）。儿童肺部疾病相关PH虽少见，但是一旦发生，易导致病情复杂化，继而发展成以肺循环血压升高、致残率和病死率明显升高为特点的临床综合征[6]。鉴于右心导管检查（right heart catheterization,RHC）在PH诊断中的局限性，本文采用经胸超声心动图（transthoracic echocardiography,TTE）测量三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity,TRV）并估测肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure,SPAP）作为诊断PH的标准，对29例呼吸系统疾病相关PH患儿的临床资料进行总结分析，以提高对儿童肺部疾病相关PH的认识和早期诊治水平，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2011年11月至2020年11月在广西医科大学第一附属医院住院的呼吸系统疾病相关PH患儿29例,其中男16例，女13例，年龄1～17岁，其中＜6岁15例，≥6岁14例。所有患儿均符合2015年《儿童肺高压诊断与治疗专家共识》中呼吸系统疾病和（或）低氧所致肺动脉高压诊断标准[7]。排除标准：呼吸系统疾病，如肺部肿瘤、肺栓塞、肺泡毛细血管发育不良、肺静脉闭塞病；系统与代谢性疾病，如朗格汉斯组织细胞增生症、结缔组织病、结节病、原发性血管炎、糖原贮积症、甲状腺疾病、戈谢病、慢性肾功能不全等；先天性心脏病相关PH、特发性PH、新生儿持续性PH、门静脉高压、血吸虫等寄生虫病、HIV感染。本研究通过广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-E339-01），所有患儿家属均知情同意。

1.2 方法 收集患儿临床资料，包括性别、年龄、病程，症状、体征，血气分析、胸部CT、TTE、RHC、基因检测结果，治疗方法及转归情况，出院后每3个月随访复查TTE直至监测SPAP正常。

2 结果

2.1 患儿的主要病因及临床表现 间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）15例（51.72%），闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans,BO）5例，先天性肺发育异常4例。＜6岁患儿前3位病因分别为：ILD 6例（40.0%），气道和肺发育异常5例，BO 4例；≥6岁患儿ILD 11例（78.57%），支气管扩张症、BO、支气管哮喘各1例。合并下呼吸道感染19例，其中重症肺炎6例。最常见的症状是活动后气促25例（86.21%），其次是咳嗽24例（82.76%）、乏力12例（41.38%）、生长发育受限4例（13.79%）、胸闷3例（10.34%）；体征以紫绀居多，有8例（27.59%），继而是杵状指7例（24.14%），肝肿大、双下肢水肿分别为3例（10.34%）。

2.2 患儿的血气分析结果 行血气分析的患儿20例，其中14例患儿鼻导管吸氧、2例呼吸机辅助通气下采 血。pH 值 7.33±0.10，PaO2（70.25±24.58）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO2（55.20±26.03）mmHg，氧合指数280.20±115.23。

2.3 患儿胸部CT、RHC、心脏超声检查结果 29例患儿的肺部CT改变主要是斑片影22例（75.86%），磨玻璃影13例（44.83%），纤维条索影5例（17.24%）。仅1例15岁男性患儿行RHC，术前TTE估测SPAP 83 mmHg，术中RHC测得SPAP 90 mmHg、平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure,mPAP）66 mmHg、肺血管阻力指数26.9 wood U/m2。29例患儿经TTE检查，左心室舒张末期内径（33.28±7.63）mm，左心室收缩末期内径（20.21±5.11）mm，右心室内径（17.45±7.36）mm，右心室流出道内径（22.14±7.89）mm，肺动脉内径（19.24±6.41）mm，TRV（3.40±0.61）m/s，估测的 SPAP 为 36～104（56.86±18.06）mmHg；轻度 PH 14例，中度PH 6例，重度PH 9例。

2.4 患儿基因检测结果 行全外显子基因检测4例。例1男，9岁，原发病为哮喘合并慢性鼻窦炎。例2女，11岁，外源性过敏性肺泡炎、先天性肺发育异常合并重度营养不良。例3男，1岁，先天性中枢性低通气综合征，3月龄时继发PH。例4女，2岁，原发病为ILD。4例患儿的基因突变类型见表1。

表1 4例患儿的基因突变类型

2.5 治疗与转归 29例患儿均予原发病治疗，治愈19例，好转8例，死亡2例，治愈率为65.52%，有效率93.10%，病死率6.90%。6例中-重度ILD相关PH患儿加靶向药物治疗，3例予波生坦（商品名：全可利，规格 ：32 mg/片 ，国 药 准 字 ：H20190051,瑞 士 Actelion Pharmaceuticals公司）2 mg/kg、2次/d，1例予西地那非（商品名：万艾可，规格：100 mg/片，国药准字：H20020526，辉瑞制药）20 mg、3次/d，2例予波生坦2 mg/kg、2次/d+贝前列素（商品名：凯那，规格：40 μg/片，国药准字：H20083589，北京泰德制药）1 mg/kg、2次/d治疗，期间无黄疸、头痛、低血压、出血倾向等不良反应，定期检测转氨酶无明显升高，至随访结束时治愈1例，PH症状缓解5例，SPAP均下降。

3 讨论

呼吸系统疾病相关PH的发病机制尚未完全明确，目前认为是由于各种慢性缺氧，引起肺血管内皮、平滑肌细胞的血管活性因子、气体信号分子变化，血管平滑肌细胞内钙离子浓度升高，低氧性肺血管收缩与结构重塑[8]。当肺纤维化时，肺血管数量减少、扩张能力受损导致容量下降、压力升高[9]。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology,ESC）/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society,ERS）2015年的肺动脉高压诊治指南推荐对所有怀疑PH的患者，首先行TTE检查[6]。一项针对4 386例患者的Meta分析显示TTE的灵敏度为85%，特异度为74%[10]。本文以TTE测量TRV估测SPAP≥36 mmHg为诊断标准[11]。文献报道儿童肺部疾病相关PH最常见的病因是BPD[5,12]，而本组资料则以ILD居多（15例，占51.72%），其次为BO 5例、先天性肺发育异常4例、BPD 1例。学龄前儿童的病因以ILD、先天性发育异常、BO多见，学龄儿童以ILD为主，与Hansmann等[13]的研究结果一致。本研究BPD较少，可能与入组病例数偏少以及年龄分布差异相关。

PH无特异的临床表现，新生儿主要表现气促、紫绀、心动过速或体重不增，年长儿为活动后气促、乏力、胸闷、胸痛、水肿、晕厥以及生长发育受限[6，14]。本研究最常见的症状是活动后气促，其次是咳嗽、乏力、生长发育受限、胸闷；体征以紫绀和杵状指为主，均与慢性缺氧相符，继而是肝肿大、双下肢水肿等体循环淤血改变，与上述文献报道相符。肺部CT阳性率最高的是斑片影（75.86%），磨玻璃影和纤维条索影改变均可见，与Altschul等[15]的报道相符。但本研究肺动脉段增粗比例不高，仅为10.34%，可能与本组患儿病例数少，且以轻-中度PH居多相关。由此可见，肺部CT在PH早期的识别率并不高，故临床中仅依据肺部CT的大血管形态改变来评估是否继发PH并不可靠，极易漏诊。本研究经TTE估测的SPAP在36～104 mmHg，以轻-中度居多（占68.97%），与吴群等[16]的报道相似。与成人相反，韩菊玲[17]报道成人肺部疾病相关PH以中-重度为主（占71.65%）。1例患儿行RHC测得SPAP 90 mmHg，与经TTE估测的SPAP 83 mmHg相近，可见TTE可作为临床评估肺部疾病相关PH患儿病情的可靠依据。4例患儿行全外显子基因检测，主要突变基因均与呼吸系统原发病相关，与PH的发生无相关性依据[18-21]。

本组患儿治愈率65.52%，有效率93.10%，病死率6.90%，总体预后优于李银萍等[22]的报道。可能与本组患儿以轻-中度PH居多，且重度PH患儿得到较早识别和积极靶向治疗有关。2例死亡患儿的SPAP显著增高，可见严重PH影响患儿的预后。关于ILD相关PH患者靶向药物治疗是否有效，目前仍存在较大争议。有研究显示，成人ILD相关PH，内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦等）和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂可能会加重病情、增加死亡率[23]。Waxman等[24]指出吸入曲普替尼可改善ILD相关PH患者6 min步行试验。美国2015年儿童PH指南指出，肺部疾病相关严重PH且有活动受限的患儿，可合理使用靶向药物（证据级别Ⅱa，推荐级别C）。本研究ILD相关PH患儿共15例，9例针对原发病治疗已治愈；另外6例（中-重度）予原发病+靶向药物治疗，1例治愈，5例好转，无不良反应发生。由此可见ILD相关PH大多数为轻-中度，控制原发病后PH随之消失，原发病治疗效果欠佳的中重度PH患儿，加靶向药物可能改善预后，且耐受性良好。

综上所述，对于肺部疾病相关的重度PH患儿，在原发病治疗基础上加靶向药物治疗，可能改善患儿生存质量，降低病死率。但因本研究病例数少，代表性不足，有待更大样本量的研究来进一步证实。