右美托咪定在老年肝癌围术期炎症抑制和预后方面的作用

张立英, 郭云飞, 张 洁, 李建玲

(1.河北省承德市中医院麻醉科, 河北 承德 0670002.承德医学院附属医院麻醉科, 河北 承德 067000)

肝癌位居我国常见恶性肿瘤第二位，肝切除术是肝癌治疗的首要方式。有研究表明，老年肝癌患者手术创伤会使炎症趋化聚集以及抑制免疫功能，术后易转移复发，对患者进行围术期干预，可能有利于患者预后[1]。右美托咪定(Dex)属于α2受体激动药，作用时具有强挑选性，在脑干部位蓝斑核起效，因其具有降低应激反应、镇痛以及类似于生理性睡眠的镇静等作用，被广泛应用，但其对老年肝切除术患者围术期炎症趋化聚集抑制作用的研究不多[2,3]。本实验目的是评价右美托咪定在老年患者行肝脏切除手术围术期的炎症抑制方面及早期康复方面的作用,为临床应用提供参考依据，具体报道内容如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取我院2019年1月至2022年1月收治的150例择期行肝切除术的老年肝癌患者，性别不限，采用简单随机分组方法把入选病例分成两部分即试验组和对照组，每组75例。BMI 18.5～24.9kg/m2,65～80岁，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，Child-pugh分级A或B级。肿瘤直径1～8cm,平均(4.13±1.03)cm; 肝段切除范围≤3段60例，半肝55例，肝三叶35例。两组的一般资料及病情等临床资料比较无统计学意义(P>0.05)。本实验通过我院伦理委员会审批(CYFYLL2019003)，患者均签署知情同意书。150患者均符合2001年9月第八届全国肝癌学术会议修订并通过的“原发性肝癌的临床诊断与分期标准[4]。纳入标准：①ASA II或III级；②年龄65～80岁；③符合肝脏切除术适应症。④Child-pugh分级A或B级。⑤半年内未使用过糖皮质激素、接受过免疫抑制剂治疗；⑥术前未接受过放化疗。排除标准： ①术前有长期麻醉镇痛药物滥用史、吸毒病史、长期过量饮酒史者；②术前合并糖尿病；③术前检查并发肺、心、肾等重要脏器衰竭者;④术前有严重心脑血管及呼吸系统疾病史；⑤凝血功能不正常；⑥对本实验中应用药物有过敏者；⑦继发的肝细胞癌患者;⑧既往曾有肝脏手术病史者；⑨精神障碍或心理疾病者。

1.2研究方法

1.2.1麻醉方法：所有患者入室后，常规血压(BP)、心率(HR)、心电图(ECG)和血氧饱和度(SPO2)监测，建立静脉通路。试验组静脉泵注右美托嘧定0.2μg·kg-1·h-1，泵至手术结束前30min，对照组以同样方式泵注等量0.9%生理盐水。麻醉诱导：所有药物均按公斤体重计算：咪达唑仑注射液0.05mg、丙泊酚1mg、枸橼酸舒芬太尼0.3μg、苯磺酸顺式阿曲库铵0.2mg静脉注射。麻醉维持：持续泵注丙泊酚2～3mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼2～4μg·kg-1·h-1，吸入1%～2%七氟醚，按时追加苯磺酸顺式阿曲库铵0.06mg/kg保持肌肉松弛,记录丙泊酚和瑞芬太尼的用量。保证脑电双频指数(BIS)在40～60之间。若BIS<40则将麻醉深度降低，BIS>60则加深麻醉。术中HR<50次/min时，静注阿托品0.4～0.6mg;MAP<65mmHg或降低幅度超过基础值30%时，静注去甲肾上腺素4μg。术毕送恢复室，两组均接自控镇痛(PCIA)泵。PCIA泵配方：右美托咪定100μg+舒芬太尼200μg+地佐辛10mg+托烷司琼5mg+0.9%NaCl注射液至200ml,设定持续输注速率3ml/h,单次追加剂量3ml,追加锁定时间30min，术后VAS评分<3分。术中阻断肝门，每阻断15min开放5min，共阻断2～3次。

1.2.2因子水平检测：分别于术前1小时(T0)、术毕(T4)、术后第1天(T5)3个时刻抽取清晨空腹颈内静脉血4mL于抗凝管中，离心后，将上层血浆分装于3管内，于-20℃冰箱储存待测。采用流式细胞仪检测血浆趋化因子(SDF-1)水平及T细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞表达数值；应用ELISA法检测血清中炎症因子TNF-α、CRP、IL-6水平。

1.2.3脑代谢指标检测：分别于T0、T4采集桡动脉和颈内静脉血，计算动-静脉血氧含量差(Da-jvO2)、颈内静脉血氧含量(CjvO2)及脑氧摄取率(CERO2)。

1.3观察指标:记录入室(T0)、切皮(T1)、开始切肝(T2)、切肝完成(T3)、术毕(T4)的MAP、HR。两组患者出血量、手术时间、麻醉时间、丙泊酚用量、瑞芬用量；T0、T4、术后1d(T5)时刻两组患者SDF-1、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平；T0、T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP水平；T0、T4的CjvO2、Da-jvO2、CERO2的变化；住院时间、术后最高VAS评分及术后1d继发恶性效应发生比例。

2 结 果

2.1两组患者一般情况的比较:两组患者的一般资料比较差异无统计学意义，P>0.05,见表1。

2.2手术相关情况比较:两组出血量、手术时间、肝脏阻断总时间比较差异无统计学意义，P>0.05；试验组丙泊酚、瑞芬用量、血管活性药使用例数明显少于对照组，P<0.05，见表2。

2.3血流动力学情况的比较:重复测量资料方差分析结果显示：时间、组间及时间与组间的交互作用对HR、MAP的影响均有统计学意义(P<0.05)。与同组T0比较T1、T22组心率明显降低(P<0.05)，与对照组相同时间点比较，试验组在T1、T2、T3心率明显低于对照组,P<0.05。与同组T0比较，在T1～3 3组MAP均明显低于T0(P<0.05)，与对照组相同时间点比较，试验组在T2、T3波动幅度较小(dP<0.05)。见表3。

2.4免疫及趋化因子水平比较:重复测量资料方差分析结果显示：时间、组间及时间与组间的交互作用对SDF-1、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平的影响均有统计学意义(P<0.05)。两组患者T0时各指标差异不显著，P>0.05。T5时刻免疫及趋化因子水平明显优于本组T0及T4时期,aP<0.05；实验组T4及T5时期SDF-1水平显著低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平显著高于对照组，bP<0.05，见表4。

表1 两组患者一般情况的比较

表2 两组患者手术相关情况比较

表3 两组患者血流动力学情况的比较

表4 两组患者围手术期免疫及趋化因子水平比较

2.5炎症因子指标的比较:重复测量资料方差分析结果显示：时间、组间及时间与组间的交互作用对TNF-α、IL-6、CRP指标水平的影响均有统计学意义(P<0.05)。两组患者T0时各指标差异不显著，P>0.05；与同组T0时各指标相比，T4、T5时指标逐渐上升，P<0.05；而试验组T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP指标水平显著低于对照组，bP<0.05，见表5。

表5 两组患者炎症因子指标的比较

2.6脑代谢指标比较:术前(T0)两组脑代谢指标比较差异不显著，P>0.05；试验组T4时期CjvO2、Da-jvO2、CERO2显著低于对照组，aP<0.05;两组患者脑代谢指标在手术前后差值显示实验组差值明显低于对照组差值，ΔP<0.05,见表6。

表6 两组患者手术前后脑代谢指标比较

2.7住院天数及不良反应情况比较:术后试验组住院天数、VAS评分明显低于对照组，aP<0.05，两组不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组患者住院天数VAS评分及不良反应比较[n(%)，分，

3 讨 论

Dex作用于中枢神经系统，使儿茶酚胺的释放减少，抑制突触前后膜的兴奋性，降低神经元兴奋性，进而阻止疼痛信号传递到大脑，达到镇痛的效果[5]。Dex通过降低交感神经活性的作用，维持循环系统稳定，减轻心肌缺血，保护心血管功能，Chen等[6]研究也证实了这一观点。试验组丙泊酚用量、瑞芬用量、血管活性药物的使用明显少于对照组，Dex可减少其它药物用量，是因为Dex通过兴奋交感神经突触前膜α2受体，阻止了缩血管物质中的去甲肾上腺素的放出，具有强效的镇静、镇痛作用。

HR和MAP是监测循环是否稳定的重要项目，由于血管壁的弹性水平下降，循环系统的波动幅度在老年患者中尤为显著。麻醉后，两组患者的HR、MAP均较术前有所降低，这是由于麻醉药物扩张外周血管所致。全身麻醉维持期持续泵注右美托咪定可以减少其它麻醉药物的用量，使麻醉易于管理，循环更加平稳。试验组整个围术期HR、MAP波动幅度较对照组更加稳定，表明右美托咪定能使老年患者循环系统的处于稳定状态。这是因为右美托咪定能使交感神经活性下降，减少血中去甲肾上腺素的水平，降低缩血管效应，将血流动力学维持在稳定状态，减少应激反应，促进患者早期康复。

细胞免疫是人体的抗肿瘤免疫的主导免疫应答反应，而T细胞和NK细胞在人体免疫功能中占有重要地位。其中CD4+/CD8+比值降低是细胞免疫受到抑制的重要标志[7]；因NK细胞在识别并吞噬肿瘤细胞方面具有非特异性，是肿瘤细胞免疫应答反应的首要屏障。SDF-1作为免疫及局部炎症中的重要趋化因子，在介导免疫炎性反应以及炎症性血管再生中起关键作用。本研究中T5时刻免疫及趋化因子水平明显优于本组T0、T4，实验组T4、T5的SDF-1水平显著低于对照组，这与Dex兴奋α2受体产生抗交感作用，使交感神经张力下降，缓解因应激反应而导致的SDF-1升高有关。在杨贞等[8]研究中也证实了这一点。实验组T4、T5的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞表达显著高于对照组，主要因为Dex激活α2受体，使感觉神经递质释放减少，进而抑制了胆碱能、嘌呤碱等系统，最终使得P物质和伤害性肽类物质较少，缓解疼痛，减轻免疫抑制，促进患者早期康复，黄以庭等[9]的研究也证实了本研究观点。

TNF-α参与炎症反应及免疫应答，中性粒细胞和淋巴细胞被激活，细胞因子释放增加，过多的TNF-α诱导氧自由基的产生及脂质过氧化，导致肝细胞损伤；CRP是伴随组织损伤及炎症反应而升高的血浆蛋白质，使术后受损组织聚集的巨噬细胞释放的血管活性物质减少和蛋白质酶的活性下降，修复损伤的肝细胞组织[10]；IL-6能诱导T细胞活化增殖、分化及细胞间粘附因子的表达，促进炎症进展，加重炎症反应。IL-6和TNF-α是常见的炎症反应因子，能引起很强的炎症反应，最终使得组织损伤、器官功能衰竭等。肝缺血-再灌注期间Kupffer细胞释放较多的IL-6和TNF-α，增加了氧自由基的产量，加强脂质过氧化，造成肝组织进一步被破坏[11]。试验组T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP水平显著低于对照组，这是由于Dex减低脊髓过氧化物酶水平、中性粒细胞-肺泡比例，使一氧化氮合酶生成增多，减少TNF-α、IL-6的产生及释放，抑制了炎症反应，减轻了肝脏的缺血再灌注损伤。试验组T4、T5时术后感染率显著低于对照组，是因为Dex能抑制核易位和活化的核因子的结合活性，使促炎因子分泌减少，还能稳定线粒体膜，减轻创伤应激反应，减少围术期感染发生，促进患者早期康复。

在肝切除术中阻断肝门，使肝脏的缺血再灌注损伤加重，激发全身的应激反应，炎症反应增加，脑内氧耗量增加，同时血压下降，也降低了大脑的血流量，颅内氧供不足，脑细胞功能减退，影响脑代谢指标，CjvO2能反映全脑氧供需平衡情况；Da-jvO2和CERO2反映整个脑组织血流和氧代谢情况。Dex激动α2受体，使神经冲动发生传导阻滞，使儿茶酚胺水平下降，维持循环系统的稳定，抑制应激及炎症反应，改善脑氧代谢。试验组T4的CjvO2、Da-jvO2、CERO2显著低于对照组，原因与Dex使促炎因子分泌减少，抑制应激反应，使脑氧代谢处于平衡状态有关。

综上所述，Dex可减轻肝切除术导致的炎症趋化聚集以及细胞免疫功能抑制，使脑代谢处于平衡状态，具有显著的临床疗效，减少在院治疗天数，能更快的康复出院，值得推广应用。