围手术期抗血小板药物对玻璃体切割术安全性影响的Meta分析

邓宇，王建伟，张玮琼，王晶莹，接传红

阿司匹林和氯吡格雷是中国临床使用最广泛的抗血小板药物，长期使用可以治疗和预防心肌梗死等几种严重的血栓性疾病[1]。随着人口老龄化的到来，接受玻璃体切割术（pars plana vitrectomy，PPV）的患者中，将有更多长期服用抗血小板药物的患者[2]。对于白内障手术围手术期使用抗血小板药物已有了明确的指导意见和建议[3]，在使用表面麻醉和无血管透明角膜切口的情况下，围手术期继续使用抗血小板药物是安全的[4]。但PPV 围手术期使用抗血小板药物的安全性尚且欠缺共识[5]；若持续使用抗血小板则可能增加围手术期出血的风险[6]。曾有病例[7]报告围手术期使用阿司匹林会增加玻璃体积血等眼部出血风险，也有学者[8]认为围手术期使用阿司匹林不会增加眼部出血等并发症发生的概率。本研究收集了相关文献，采用Meta 分析的方法综合分析围手术期使用抗血小板药物的安全性，及其对PPV出血性并发症发生几率的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Embase、PubMed、The Cochrane library数据库，检索时间为2010 年1 月—2021 年1 月。相关检索词包括“Aspirin”“Acetylsalicylic Acid”“Acid”“ Acetylsalicylic”“2-(Acetyloxy) benzoic Acid” “Acylpyrin” “Aloxiprimum” “Colfarit”“Dispril” “Easprin” “Ecotrin” “Endosprin”“Magnecyl”“Micristin”“Polopirin”“Polopiryna”“Solprin” “Solupsan” “Zorprin” “Acetysal”“Clopidogrel”“SC 25989C”“SC 25990C”“SR 25989”“Clopidogrel-Mepha”“Clopidogrel Mepha”“Clopidogrel Sandoz” “Iscover” “Clopidogrel Napadisilate”“Clopidogrel Hydrochloride”“PCR 4099” “PCR-4099” “Clopidogrel Besylate”“Clopidogrel Besilate”“Clopidogrel”“(+)(S)-isomer”“Plavix” “Clopidogrel Bisulfate” “Vitrectomy”“Vitrectomies”。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）研究类型，目前公开发表的有关PPV 围手术期使用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷对围手术期出血发生概率影响的队列研究或随机对照试验。（2）研究对象，有长期服用阿司匹林或氯吡格雷病史并需要进行PPV 的患者。（3）干预措施，干预组为有长期使用阿司匹林或氯吡格雷病史并需要进行PPV 的患者，对照组为术前3 d内无使用阿司匹林、氯吡格雷记录的患者。（4）观察指标，手术中及手术后前房积血、玻璃体积血等眼部出血并发症发生率。

排除标准：（1）病例分组、研究对象不明确的研究。（2）研究方案不符合的研究（综述、病例报道、基础实验等研究）。（3）数据无法获取，数据存在明显错误的研究。（4）无明确对照组，仅仅是自身对照的研究或个案。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 名研究人员进行文献筛选，将文献的具体资料提取后进行交叉核对，研究人员之间的分歧可通过讨论解决。文献的筛选步骤为：首先根据题目和摘要判断其是否符合纳入标准，排除明显不合格文献后，进行全文阅读，根据纳入和排除标准筛选文献，最后拟定纳入文献。需要从文献中独立提取信息包括：第1 作者、发表年份、研究类型、患者特征、随访时间和结局指标等。

1.4 文献质量评价

队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）进行质量评价，涉及干预对象的选择、可比性和结果测量等方面，满分为9分，其中＞5分为高质量研究。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3 软件制作风险偏倚评估图并进行数据的Meta 分析。二分类变量（围手术期发生眼部出血）采用相对危险度（relative risk，RR）及95%可信区间（confidence interval，CI）进行合并；P＜0.05 表示差异有显著性意义。异质性则通过Q检验与卡方检验判断大小，当P≥0.1且I2≤50%时提示异质性的可能性小，采用固定效应模式，当P＜0.1 且I2＞50%提示异质性存在的可能性大，采用随机效应模式并分析异质性的可能来源，可采用亚组分析作进一步分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入研究的基本信息

按照设定的检索策略查找到英文文献92篇，经剔重后获得80篇，阅读文章题目及摘要后筛选出文献59篇，最后阅读全文筛选出符合要求的文献7篇，共计2,758 例患者（除去抗凝治疗者），其中抗血小板治疗组631例，对照组2,127例（图1）。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量与具体情况

共纳入7 项队列研究，其中4 项回顾性队列研究，3 项前瞻性队列研究。包括发表年份、各组平均年龄，7 项队列研究中1 项NOS 评分为8 分，3 项为7 分，1 项为6 分，2 项为5 分。总计3,116 例患者，其中包含使用华法林等抗凝药物患者358 名，共计有2,758 例使用抗血小板药物患者。其手术方式包含了单纯的PPV 和PPV 联合巩膜扣带术，使用的抗血小板药包括阿司匹林和氯吡格雷，纳入的研究大部分未将使用单纯氯吡格雷的患者进行单独统计，故将2 种药物对围手术期出血的影响合并统计，具体情况如表所示（表1）。

表1 纳入文献质量评价表

2.3 Meta分析结果

对7 篇文献进行了2 组围手术期出血发生率的统计分析，共计2,758 例患者（只眼），其中抗血小板治疗组631例，对照组2,127例。首先进行异质性检验，研究不存在异质性（I2=15%）。采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示2 组差异无统计学意义[RR=1.15，95%CI（0.89，1.49），P=0.310]，结果表明围手术期使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物对PPV围手术期出血风险没有明显影响（表2、图2）。

表2 安全性影响研究

图2 治疗组与对照组出血事件发生率比较森林图

2.4 发表偏倚

对最终纳入的7篇研究围手术期出血并发症发生率绘制漏斗图，可以发现两侧研究基本对称，表明纳入的研究存在发表性偏倚较小（图3）。

图3 总有效率发表偏倚倒漏斗图

3 讨论

阿司匹林主要用于预防和治疗血栓栓塞并发症，可使血小板环氧化酶失活，抑制血栓烷A2的产生[16]。氯吡格雷选择性地抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）与血小板受体的结合及抑制ADP 介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化，从而抑制血小板聚集[17]。在临床实践中常使用二者联合进行抗血小板治疗，降低心脑血管血栓的发病率和心脑血管疾病患者的死亡率[18]。接受PPV治疗的患者术后容易出现玻璃体再度出血，结膜下出血等并发症[19]。巩膜扣带术同样也是导致出血的重要原因，BEMME S 等[15]对比PPV 和巩膜扣带术手术患者围手术期出血率，发现进行了巩膜扣带术手术后的患者围手术期发生出血的概率较高。以麻醉方式来讲，相比于全身麻醉的患者，球后注射麻醉药物围手术期出血的概率更高，但球后麻醉导致的出血通常不会影响视力[4]。

术前停止抗血小板治疗可能增加心血管事件发生的风险，甚至停药后可能会发生血小板聚集反弹现象，即环氧化酶COX-1 活性恢复，促使血栓素A2合成增加，纤维蛋白溶解，从而使得大量血小板聚集及血栓形成。此类血栓并发症起病急，常可引发急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等凶险病情，对患者造成极大危害[20]。围手术期停止抗血小板治疗会增加患者发生血栓疾病的风险。美国心脏病学会和美国心脏协会发布的指南指出[21]，阿司匹林只有在出血风险远高于心脏保护作用时方可停药。若有特殊情况必须停药，应将停药时间限制在3 d以内，因为阿司匹林疗法停药4 d 及以上时，其血栓栓塞事件发生的风险将显著增加。如典型的二次中风发作通常发生在停药后的第8～10 d。中途停药后重大心脑血管事件发生的风险将增高3倍。阿司匹林停药和血栓形成事件之间的平均时间为10.7 d。因此有建议对于非冠心病仅预防性阿司匹林用药患者，在PPV 术前应停止抗血小板7 d以上[22]。

目前有关眼内手术围手术期抗血小板治疗对PPV 患者安全性影响的研究都有一定的局限性，比如大多数是回顾性研究；一些包括同时使用抗血小板和抗凝剂的研究对象，对单个药物对出血的影响并不明确[23]，而有些缺乏停药组[24]；部分研究纳入患者数目太少或者仅为病例报道。这些研究的现状也反映了现实中临床工作的不确定性和复杂性。另外由于玻璃体视网膜手术有多种类型，外科医生有不同的既往经验和偏好，在临床实践中对围手术期是否停止使用抗血小板药物尚没有过定论。

本研究的局限性与不足：（1）纳入文章数量较少，近10 年可用文献仅7 篇；（2）纳入研究的随访时间存在差异，术后随访时间较短，观察时间不足；（3）纳入研究的整体质量不足，均为队列研究，其随机方法、分配隐藏、评价方法等设计不够完善，未能采用双盲试验。

综上所述，本研究结果表明，在目前已有的临床队列研究中，针对孔源性视网膜脱离等眼底疾病进行PPV 之前，使用阿司匹林和氯吡格雷可能不会增加围手术期出血的风险。对于围手术期无法停用抗血小板药物而必须进行PPV 的患者，可以考虑继续抗血小板药物治疗。