双丹明目胶囊治疗2型糖尿病视网膜病变的有效性和安全性评价

刘文娜，苏艳，夏燕婷，闫晓玲，李丽，肖艳萍，尹可欣，虞立勤，于思，周剑

双丹明目胶囊是国家食品药品监督管理局批准的首个治疗糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）的中药新药。由女贞子、墨旱莲、山茱萸、山药、丹参、三七、牡丹皮、泽泻、茯苓、红土茯苓、牛膝所组成。功能益肾养肝、活血明目，主治2 型糖尿病视网膜病变单纯型，既往II、III 期临床试验提示对单纯型DR（肝肾阴虚、瘀血阻络证）患者视力和眼底病变有明显的改善作用。为进一步评价双丹明目胶囊在广泛条件使用下的安全性和有效性，最终进行风险受益评估，本课题组于2018 年2 月—2020年1月在全国62家医院开展双丹明目胶囊治疗2型糖尿病视网膜病变（肝肾阴虚、瘀血阻络证）安全性和有效性的单臂、自身对照、多中心IV期临床试验，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

在以北京中医药大学东方医院为牵头单位的62 家临床研究单位中共筛选3,376 例受试者，实际入组2,353 例。全分析数据集（full analysis set，FAS)2,344 例（4,224 只眼），符合方案数据集(per protocol set，PPS) 1,900 例（3,411 只眼），安全性数据集(safety analysis set，SS)2,345例（4,226只眼）。2,132例（90.96%）既往有糖尿病相关症状/并发症，全部受试者DR 平均病程（2.286±2.921）年；患者DR 分期情况为：I期871例（37.16%）、II期1,014例（43.26%）、III 期383 例（16.34%）、IV 期67 例（2.86%）、V 期9 例（0.38%），VI期0例。

全部受试者基线视力平均为（58.00±15.69）分，基线眼底检查结果（包括微血管瘤、出血、渗出3项）以非增殖型为主；在既往行激光治疗或抗VEGF治疗的受试者人群（231 只眼，5.47%）中测量黄斑中心凹视网膜厚度，基线平均厚度为（265.83±90.71）μm；基线中医证候积分为（9.30±3.78）分。

1.2 诊断标准、纳入标准及排除标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2014年《中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》[1]和高等医药院校教材《眼科学》[2]诊断DR：（1）糖尿病患者；（2）眼底检查异常：视网膜微血管瘤和点状出血；视网膜深层可有境界清楚、白色或黄色点状硬性渗出、视网膜新生血管等。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则》[3]、《中医临床诊疗术语》[4]，确定DR 肝肾阴虚、瘀血阻络证辨证标准。（1）主症：视物模糊，双目干涩；（2）次症：头晕耳鸣，咽干口燥，五心烦热，腰膝酸软；（3）舌象：舌淡红，少苔；（4）脉象：脉沉细或弦细。具备主症1 项+次症2项，结合舌脉即可诊断。

1.2.3 纳入标准（1）符合2 型糖尿病诊断标准；（2）符合糖尿病视网膜病变诊断标准；（3）中医辨证为肝肾阴虚、瘀血阻络证；（4）年龄在18～80 岁；（5）自愿参加本临床试验并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准（1）糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平超过9.0%；（2）3 个月内接受过激光治疗或抗VEGF 治疗者；（3）接受过玻璃体切除术治疗者；（4）肝肾功能异常，谷丙转氨酶检测值＞正常参考值上限1.5 倍，或血肌酐检测值＞正常参考值上限1.5 倍者；（5）需要进行透析治疗者；（6）有恶性肿瘤、急性心肌梗塞、心力衰竭、中风急性期、严重精神病、慢性酒精中毒等其他严重疾病者；（7）合并青光眼、严重白内障、非糖尿病出血性眼底病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等影响视力判断者；（8）妊娠或计划妊娠、哺乳期妇女；（9）对研究药物所含成分过敏者；（10）近1个月内参加过其他临床试验者；（11）研究者认为不宜参加本项临床试验者。

1.3 用药方案

双丹明目胶囊（北京岐黄医药股份有限公司，国药准字Z20080062，171201）口服4 粒（2 g）/次，3 次/日，饭后温开水送服；疗程为16 周。在治疗期间，应同时使用降糖药使血糖控制在较为正常或基本正常的水平；针对其他伴随疾病的治疗药物可继续使用；若受试者在试验期间发生不良事件，可在研究者的评估指导下使用相应药物治疗。试验期间不能使用说明书中具有治疗糖尿病视网膜病变适应症的中成药、西药等药物，也不能接受治疗糖尿病视网膜病变的其他治疗措施。

1.4 观察指标

1.4.1 视力 使用早期糖尿病视网膜病变治疗研究 组（early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS）视力表[5]在治疗前，给药后8 周、16 周测量患者视力，并评价治疗前后视力的变化。被测者在所有测试距离正确读出字母总数即为视力评分。计算方法：在4 m 检查时，视力评分等于4 m 正确读出字母数加上30；如有4～1 m的距离变换，视力评分等于4 m 正确读出字母数加上1 m 正确读出的字母数。

1.4.2 眼底照相 根据美国早期治疗糖尿病视网膜病变研究组推荐的散瞳状态下，采用30 度7 方位法[6]，采用数字视网膜图像眼底照相机在治疗前，给药后16 周进行检查，根据所见的眼底微血管瘤、出血灶及渗出的数量进行分级和比较评价（表1）。

表1 眼底病变分级及标准

1.4.3 中医证候积分 治疗前和治疗后16 周进行评分和比较,评分标准如下（表2）。

表2 中医证候和单项症状分级与评分

1.4.4 血糖监测 在治疗前，给药后16周检测空腹血糖、糖化血红蛋白。

1.4.5 安全性指标 治疗前，给药后16周血、尿、便常规化验，心电图、肝、肾功能检查。

1.5 统计学方法

采用SAS 9.4软件进行统计分析，对符合试验方案的病例数据集（PPS）进行有效性评价分析，对至少接受1次治疗且有安全性评价的受试者（SS）进行安全性分析。定量资料(视力、中医证候积分等)对各时点及其相对基线的变化进行描述性统计，以均值±标准差（）表示，分类资料(单项症状评分等)计算各时点各分类的例数和百分率，采用符号秩和检验进行组内比较（符号秩和检验统计量，signed rank test statistics，S）。若P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力变化

与基线视力相比，在用药8周后，视力不变的患眼比例为第1 位，视力获得改善的比例为第2 位，视力恶化比例最低；用药16 周后，视力获得改善的比例为第1 位，视力不变的比例为第2 位，视力恶化比例最低。在视力获得改善的患眼中，用药8周后，视力表评分改善4～6 分者所占比例为第1 位，改善1～3 分的比例为第2 位，随后分别为改善≥10 分、改善7～9分；用药16周后此顺序为改善4～6分、改善≥10分、改善1～3分、改善7～9分（表3）。

表3 治疗后视力变化的总体情况［眼只数（%）］

用药8 周后，受试者视力表平均得分为（59.80±15.34）分，相对于基线提高（1.70±5.88）分；用药16周后，受试者视力表平均得分为（61.70±14.95）分，相对于基线提高（3.50±6.98）分。用药16 周的视力改善幅度高于用药8 周。与基线比较，用药8 周、16 周后，受试者的视力改善，差异均有统计学意义（S8周=397,580.00，S16周=787,220.00，均P=0.000）。

2.2 眼底微血管瘤、出血灶与渗出的变化

眼底检查中微血管瘤、出血灶及渗出的数量在治疗后均有改变；在16周的治疗后，分级属于2、3级的数量减少，分级属于0、1级的数量增加；给药后16周与入组前比较，各项差异均有统计学意义（S微血管瘤=64,063.00，S出血灶=44,634.50，S渗出=31,700.50，均P=0.000）（表4）。

表4 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化比较［眼只数（%）］

根据基线HbA1c（%）分层，趋势与表4 一致，在治疗后16周出现眼底病变分级下降的趋势，每一分层内治疗前后差异均有统计学意义（HbA1c＞7.0%：S微血管瘤=23,489.00，S出血灶=18,947.00，S渗出=12,849.00；HbA1c≤7.0%：S微血管瘤=9,992.00，S出血灶=5,424.00，S渗出=4,207.50，均P=0.000）（表5）。

根据DR 病程时长（年）分层，趋势与表4 一致，在16周的治疗后出现眼底病变分级下降的趋势，每一分层内治疗前后差异均有统计学意义（病程≤1 年：S微血管瘤=14,307.00，S出血灶=8,097.50，S渗出=8,200.50，均P=0.000；病程在1～3 年：S微血管瘤=6,171.50，S出血灶=4,287.50，S渗出=2,545.50；病程＞3 年，均P=0.000：S微血管瘤=3,044.00，S出血灶=3,129.50，S渗出=1,387.00，均P=0.000）（表5）。

表5 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化分层分析比较［眼只数（%）］

表5 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化分层分析比较［眼只数（%）］（续1）

表5 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化分层分析比较［眼只数（%）］（续2）

表5 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化分层分析比较［眼只数（%）］（续3）

表5 眼底微血管瘤、眼底出血灶及眼底渗出变化分层分析比较［眼只数（%）］（续4）

2.3 中医证候积分的变化

基线中医证候总积分平均为（9.30±3.80）分，给药8 周后平均为（6.90±3.33）分，较基线平均减少了（2.40±2.48）分；给药16 周后平均为（5.50±3.17）分，较基线平均减少了（3.90±3.16）分。用药后与基线比较，差异均有统计学意义（S8周=-525,629.50，S16周=-624,162.50，均P=0.000）。中医证候单项症状评分在治疗后均出现下降，治疗前后比较差异均有统计学意义（S视物模糊=96,125.00，S双目干涩=187,296.50，S头晕耳鸣=160,167.50，S咽干口燥=222,840.50，S五心烦热=165,353.50，S腰膝酸软=180,525.00，均P=0.000）。

2.4 安全性分析

经判定与试验药物的关系后，确定不良反应共211 例269 例次（9.0%）。不良反应主要表现为轻度腹部不适（包括腹胀、腹痛、便秘、腹泻等），共计52例54例次（2.2%），其他如泌尿系统异常（尿常规异常、尿路感染、肾功能损害、尿路结石）与心电图异常（冠状动脉疾病/心肌缺血、心律失常）是治疗过程中常见且与糖尿病疾病特性相关的不良反应，也可能与受试者年老所致并发症有关。

表6 治疗前后单项症状变化［例数（%）］

3 讨论

DR 是糖尿病常见的并发症，属中医“消渴内障”“视瞻昏渺”“内障”等范畴，临床以视物模糊、双目干涩等症状为特征；西医属于糖尿病早期微血管并发症范畴，临床症状为眼底有微血管瘤、渗出、视网膜水肿或有出血灶、视网膜新生血管等为特征。中西医对糖尿病视网膜病变的发病机制分别有其深入阐述。中医认为消渴病日久，精亏液少，不能上承目络，目睛失养；或肝肾阴虚日甚，阴虚阳亢，虚火上炎，灼伤目中血络，而致视物模糊，甚至失明。本病病机肾虚是根、阴虚为本、血瘀为标，治之当标本兼顾、缓缓图功。双丹明目胶囊是在古方二至丸和六味地黄丸基础上加减化裁而来。诸药合用共奏益肾养肝、活血明目之功，主治肝肾阴虚、瘀血阻络所致的糖尿病视网膜病变。现代药理学研究表明[7-8]，双丹明目胶囊具有改善血糖血脂紊乱、血液流变学异常状态、氧化应激反应、组织形态和超微结构，及抑制新生血管形成的药理作用。

本研究目标患者使用双丹明目胶囊治疗后，可提高视力、降低DR 中医证候积分；同时可降低眼底检查分级中2、3 级的频次和频率，降低中医单项症状评分分级为中度和重度的频次和频率（对视物模糊、双目干涩的改善最为明显）。各种类型患者（不同糖化血红蛋白含量、DR 病程时长）均可从治疗中获得以上改善，改善幅度与治疗的疗程呈正相关，且治疗安全性良好。

研究结果表明，双丹明目胶囊对糖尿病视网膜病变（肝肾阴虚、瘀血阻络证）患者安全有效，可提高患者视力，改善其视物模糊、双目干涩症状，减少眼底视网膜渗出、出血及微血管瘤数目。