韦企平从肝论治Leber遗传性视神经病变临证经验

董叶青，韦企平，王子杨，郭宣辰，王子彤，孙艳红

Leber 遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)是一种母系遗传的视神经疾病，最早由Leber于1871年提出并命名。该病因线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）位点突变所致,自1988 年Wallance 等发现第1 个与LHON 相关的突变位点G11778A 以来，迄今已发现60 多个与LHON 相关的突变位点，其中G11778A，T14484C，G3460A 为原发突变位点。青少年男性发病居多,患者视力急性或亚急性下降、视野中心或旁中心暗点、色觉障碍，最终视力严重损害[1]。据流行病学统计，人群中约每30,000 人中就有1 例是LHON[2]，国内双眼发病的病因不明的视神经疾病中约20%～40%最终确诊是LHON[3]。

韦企平教授（以下简称“韦老师”）是中医眼科世家韦氏眼科第四代学术继承人，临证时将眼底辨证与全身辨证相结合，形成“中西互参、病证结合”的诊断思路；其讲究以人为本，在诊治过程中重视整体、精神、环境等多方面因素对病情和治疗的影响，遵循“局部→双眼→全身→心理→社会”的诊疗思维模式。治疗LHON 时多从肝论治，现将韦老师治疗LHON的经验介绍如下。

1 中医对LHON的认识

LHON 病情发展，均可出现不同程度视神经萎缩，故中医将其归类于青盲范畴。青盲最早见于《神农本草经》，至隋代的《诸病源候论·目病诸候》[4]中云：“青盲者，谓眼本无异，瞳子黑白分明，直不见物耳”，对本病进行较详细的描述。中医学认为青盲与肝密切相关，如《黄帝内经》[5]云：“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣”，肝主疏泄，调畅气机，肝气条达，玄府通畅则目能辨色，朱华英等[6]认为视神经萎缩的病机是以精阳之气失于升发、目中玄府闭塞为主,并以升阳开窍、宣通玄府为基本治则，在临床上采用头部穴位联合眼周穴位进行针刺，取得满意疗效。若情志抑郁，肝气不舒则失调达，气滞血凝，目失荣养而视物不见，孙河[7]通过多年临床经验将疏肝解郁，通窍明目作为青光眼视神经萎缩的基本治疗原则。韦老师[8]认为，气为人体一切功能活动正常运行的根本，气和则脏腑气机不失其度,相反则气、血、津液运行失常产生瘀血，瘀血不去，新血不生，不能上荣于目，神光不明。肝木藏血，肾水藏精，肾为肝之母，精能化血，肝肾同源，密不可分。目视精明赖以精血濡养，目窍通利依赖于肝肾之气充足。正如《圣济总录》[9]所云：“由肝肾气虚精血衰弱，不能上荣，故目盲而无所见也”。因此，目疾多责肝肾，亦是LHON 的重要致病因素。孙艳红等[10]对LHON 的中医体质学研究表明，LHON 发病与气郁质、阴虚质的中医体质联系紧密，故从肝论治是治疗LHON的重要思路。

2 从肝分期论治

韦老师认为本病发生与情志因素密不可分，病机多与肝郁相关。气机郁滞、肝肾不足、气血运行失常为本病基本病理。《素问·调经论》[11]曰：“气血不和，百病乃变化而生”，患者情志不遂使肝气郁结，肝失疏泄，气机不畅可致全身气血津液运行失常，津血停滞，不能上达于目，发为本病。本病发生年龄段多为青少年，正值青春期加之学业或就业压力大，突然快速双眼先后视力明显下降近失明，必有焦虑不安，情绪波动，甚者急躁易怒。

故疾病初期患者多因情志不遂致肝气不舒，气血运行受阻，不能上达于目而引发本病，为肝郁气滞证。临床可见双眼先后急性视力下降，无眼胀眼痛，全身伴有心烦，胸胁胀满，善太息，舌质红，苔白，脉弦细。眼底多见视盘色红或正常。方药以韦氏逍遥散验方加减为主，主要包括柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、甘草、枸杞子、菊花等。本病病程长，病久必郁多瘀，加之无论中药或西药难以短期改善视力，肝郁气滞加重，可致肝气横逆犯脾，出现脾胃失调，气血生化不足，导致肝郁血虚证，四诊常有面色萎黄、头晕、纳呆、腹满、郁闷，失眠，脉弦细及舌淡苔白。眼底可见视盘颜色变淡萎缩。治法改为养血柔肝为主，疏肝理气为辅。方药用青盲一号化裁方加减，主要包括党参、当归、柴胡、炒白术、茯苓、枸杞子、菊花、石菖蒲、枳壳、女贞子、甘草等。肝郁日久，郁而化热，耗伤阴精，目窍失养萎闭，亦致此病。“气有余便是火”，疾病终末期，肝郁化火，火为阳邪，燔灼肝肾真阴，阴精耗伤，目窍失滋，神光不明。患者肝肾阴虚，临床为视力下降伴有咽干口燥，低热盗汗，五心烦热，舌色红，舌质偏干，苔少，脉细涩。眼底可见视盘苍白萎缩加重，治法以滋补肝肾，养阴明目，兼以疏肝。方剂用明目地黄汤加减，药物组成为柴胡、当归、五味子、熟地黄、山药、山萸肉、牡丹皮、泽泻、茯苓、楮实子、枸杞子、太子参、石菖蒲等。

3 病案举隅

3.1 病例1

冯某，男，13 岁，因双眼视力下降1 个月，于2020 年4 月17 日在北京东方医院眼科门诊就诊。患者1 个月前因感冒后（无发热）出现双眼视力下降，无眼球转动痛。当地医院诊断为“双眼球后视神经炎”，予泼尼松龙片等药物治疗，效果不佳。既往体健，无家族史。患者双眼视物模糊，平素性情急躁，舌质红，苔薄黄，脉弦。查视力：双眼0.2，矫正不提高；眼压：右眼20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼18 mm Hg。双眼前节无异常。眼底：双眼视盘边界清，颞侧偏淡，鼻侧红润，盘缘血管无明显扩张。Octopus 视野平均缺损度（mean defect，MD）：右眼，-11.4 dB；左眼，-16.5 dB（图1A、1B）；图形视觉诱发电位(picture-visual evoked potential，P-VEP）：双眼P100 波潜伏期延迟，振幅降低。头部及眼部CT：未见异常。基因检测：线粒体DNA G11778A（+）。西医诊断：双眼Leber 遗传性视神经病变；中医诊断：青盲（肝郁气滞）。治法：疏肝解郁，清热凉血。方药：韦氏逍遥散验方加减，当归15 g、赤芍10 g、白芍10 g、茯苓15 g、白术15 g、甘草6 g、牡丹皮15 g、栀子10 g、枸杞子10 g、菊花10 g、柴胡10 g、郁金10 g。30剂，每日1剂水煎服，早晚饭后约1 h服药。

二诊（2020 年5 月14 日）：服药近1 个月后患者自觉双眼视力提升。视力，右眼0.25，左眼0.4。眼底视盘颞侧色淡明显。视野双眼中心暗点，周边部不规则缺损。遂调整中药方剂，改用柴胡参术汤，治法：疏肝解郁，补肾明目。处方：生地黄10 g、熟地黄10 g、当归10 g、川芎10 g、白芍10 g、炒白术10 g、炙甘草10 g、党参10 g、柴胡10 g、青皮10 g。30 剂，服法同前。

患者服药期间自觉视力逐渐提升，又自行服上方60剂。

三诊（2020 年8 月26 日）：视力，右眼0.8，左眼1.0。眼底视盘色淡，颞侧苍白。视野中心暗点消失，周边部仍有不规则缺损，敏感度较前明显好转。根据其眼底出现视神经萎缩的征象，改用明目地黄汤加减，柴胡10 g、当归10 g、五味子10 g、生地黄10 g、熟地黄10 g、山药10 g、山萸肉10 g、牡丹皮10 g、泽泻10 g、茯苓10 g、楮实子10 g、枸杞子10 g、太子参20 g、石菖蒲10 g，14剂，服法同前。

四诊（2020 年9 月9 日）：患者双眼视力恢复至1.0。眼底视盘色苍白，边界清。视野（图1C、1D），MD，右眼-8.8 dB；左眼-7.9 dB。嘱患者交替服用明目地黄水蜜丸及杞菊地黄浓缩丸，以巩固疗效。

图1 患者冯某治疗前后的视野图

按语：本例患者就诊时病程尚短，眼底视盘颜色尚红润，未出现视神经萎缩的改变，属于疾病早期，患者平素性情急躁易怒，辨证为肝郁气滞型。考虑病机为肝气不舒，气滞血瘀，不能输精于目，视力下降。韦老师治疗以疏肝解郁为主，辅以清热凉血，并注重对患者进行心理疏导，嘱其调畅情志。方用韦氏逍遥散验方加减。该方在逍遥散（《太平惠民和剂局方》）的基础上加减化裁，去生姜、薄荷辛香耗散之品，柴胡疏肝解郁，调达肝气，为君药；白芍敛阴补血、养血柔肝，得柴胡，一散一敛，补肝体以助肝用，又防柴胡疏泄太过；当归养血兼可活血，血充则肝柔；归、芍与柴胡相配使血和而肝气柔；白术、茯苓、甘草健脾益气，助中焦枢机复运，得柴胡之升阳使清阳上注于目；赤芍、牡丹皮、栀子清热凉血；枸杞子、菊花清肝明目。二诊时，患者视力有所提升，但视野中心缺损仍明显，眼底视盘颞侧色淡加重，故将中药汤剂改为柴胡参术汤。该方较之韦氏逍遥散验方，在疏肝解郁的基础上加强益气养血。方中青皮善疏肝破气，助柴胡疏理肝气，使气机通利则血行无阻，党参、白术、甘草益气健脾使气血生化有源；生、熟地黄并用滋阴养血兼凉血；当归、白芍、川芎养血活血明目，且川芎为血中气药，和专司疏理气机的柴胡配合相得益彰，使补益气血之品药到病所。患者坚持服药后病情明显好转，视力恢复正常，视野也明显改善。三诊时患者虽视力正常，但眼底视盘已明显变白，遂将辨证思路调整为以滋补肝肾为主，方选用明目地黄汤加减，全方滋补肝肾，养阴明目。四诊时患者视力稳定恢复，嘱其继服中成药巩固疗效。

3.2 病例2

王某，男，19 岁，因双眼先后视力下降1 年，于2020年3月6日就诊于北京中医药大学东方医院眼科门诊。患者1年前无明显诱因发现右眼视物模糊，未予重视，10个月前左眼也出现视力下降，于当地医院诊断“右眼视神经炎，双眼Leber病待排”，予大量糖皮质激素冲击治疗及营养神经治疗，效果不佳。治疗过程中基因检测回报mtDNA T14484C（+)，遂就诊于眼科门诊。既往体健，否认家族史。初诊时患者双眼视物模糊，两颧潮红、夜间低热、盗汗，易急躁，舌红苔薄黄，脉细数。视力：右眼0.04，左眼0.05，矫正不提高，眼压：右眼13 mm Hg，左眼15 mm Hg。双眼前节未见明显异常。眼底：双眼视盘色红，盘缘微血管扩张，边界清，黄斑中心凹反光不清。Octopus 视野检查：MD，右眼-24.0 dB，左眼-22.9dB（图2A、2D）。西医诊断：双眼Leber 遗传性视神经病变；中医诊断：青盲（肝肾阴虚）。治法：滋补肝肾，疏肝明目。方药：明目逍遥散化裁，当归10 g、白术15 g、银柴胡10 g、白芍10 g、茯苓20 g、枸杞子15 g、菊花10 g、枳壳10 g、石菖蒲15 g、黄芪15 g、女贞子15 g、炙甘草10 g，30剂，每日1剂，早晚冲服。

二诊（2020年4月2日）：服药1个月后自觉左眼视物模糊减轻，面色萎黄，乏力头晕，无发热汗出。视力，右眼0.04，左眼0.08。眼底同前。视野检查（图2B、2E）：MD，右眼-13.1 dB，左眼-8.9 dB。原方加香附10 g、党参10 g,改银柴胡为柴胡10 g，30 剂，服法同前。

三诊（2020 年5 月7 日）：患者双眼视力明显提高，大便略干。视力，右眼0.12，左眼0.1。双眼视盘色淡边界清，为视神经萎缩征象。原方加生地黄20 g、熟地黄20 g、火麻仁10g，30剂，服法同前。

四诊（2020 年7 月23 日）：患者双眼均提升至0.8，眼底未见明显变化。视野检查（图2C、2F）：MD，右眼-10.8 dB，左眼-4.1 dB。继服前方以巩固疗效。

图2 患者王某治疗前后的视野图

按语：本例患者就诊时双眼视盘色红，为疾病早期，患者性情急躁，夜间低热、盗汗、两颧潮红，结合舌脉，辨证为肝肾阴虚型。治法为滋补肝肾，疏肝明目。病机为肝肾阴虚，虚火上炎，灼伤阴液，目窍失滋，视物模糊。韦老师治疗以滋补肝肾，疏肝明目为主。患者的阴虚之象，考虑与其在外院进行大剂量激素冲击治疗有关。韦老师认为糖皮质激素乃阳刚之品，大剂量使用易致阳亢而耗阴，常出现阴虚火旺之证。故用银柴胡滋阴清热；女贞子滋肝补肾明目，当归身、白芍养血柔肝而和脾；菊花清肝明目；枸杞子清肝、益肾明目；石菖蒲芳香开窍明目；黄芪益气补血以扶正。二诊时患者视物模糊好转，但面色萎黄，时有乏力，头晕，辨为肝郁血虚证。故改银柴胡为柴胡，银柴胡味甘性寒，具有清虚热、除疳热的功效，临床用于阴虚发热、骨蒸劳热等症；柴胡味苦微寒，为疏散退热、疏肝解郁、升阳举陷的要药，用于感冒发热、寒热往来、胸胁胀痛等，此处柴胡行气解郁，合香附以疏肝，肝气条达则脾气健运，加党参益气健脾。三诊患者视盘色淡提示视神经萎缩，故加熟地黄以补真阴不足，肾水亏虚，生地黄以滋阴退虚热，火麻仁润肠通便。本例患者于发病初期误诊为视神经炎而应用激素冲击治疗。韦老认为熟练掌握本病的临床特征，重视基因检测在诊断和鉴别诊断中的作用，能够更好帮助疾病诊治，及早发现并尽早治疗。

4 小结

目前临床诊断LHON 主要基于临床表现、基因检测结果、家族史、视敏度和视野等检查[12]。但西方文献认为本病预后和不同基因位点突变相关，如T14484C 突变患者，近50%可能病情自限而视力不同程度恢复，而G11778A 突变患者仅有4%～8%的病情自限率[13]。此2 例患者分别属于自限率最低的G11778A 突变和预后较好的T14484C 位点，经中医辨证论治治疗取得良好疗效。临床治疗LHON的方法主要有药物疗法（口服辅酶Q10），基因治疗（通过腺相关病毒作为载体介导的异位表达技术来实现[14]），干细胞治疗等。但都难以确认有效，大多数患者视力最后稳定在0.1 左右。中医药对治疗LHON 有值得肯定的疗效。韦老师提出从肝论治LHON 的思路及对本病进行分期治疗，并重视对患者情志的调控，临床已取得显著疗效，希望为临床治疗LHON提供新方向。