琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌1例

王养才，李思洁，罗 兴，朱景振

肾癌(renal carcinoma)作为泌尿系统常见肿瘤，在成人恶性肿瘤中占比2%～3%[1]。每年全球有近29.5万人被诊断为肾癌，死亡例数达13.4万[2]。肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常见的肾癌，占肾恶性肿瘤90%以上[3]。RCC是泌尿生殖系统癌症中死亡率最高的[4]。琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌(succinate dehydrogenase deficient renal cell carcinoma, dSDH-RCC)，在2016年世界卫生组织分类方案中被公认为一种独特的亚型，占所有肾癌的0.05%～0.2%[5]。因其发病率较低，泌尿外科学界对其认识有限。现将2021年我院收治1例dsDH-RCC患者的诊治过程报道如下。

1病例报告

患者，女，67岁，因“检查发现右肾占位性病变10 d”于2021-10-24入院。自觉腰背疼痛不适，呈隐痛，无其他伴随症状。既往史：2019年确诊多发性脑海绵状血管瘤，于我院神经外科行海绵状血管瘤伽马刀治疗术；有高血压病史20余年，长期口服苯磺酸氨氯地平片(5 mg，口服，1次/ d)，血压控制在140/80 mmHg。家族史：无家族性嗜铬细胞瘤、副神经结瘤以及胃肠道间质瘤病史。

患者入院后双肾彩超检查结果：右肾等回声结节，大小约1.50 cm×0.86 cm；双肾螺旋CT平扫+增强+CTA提示：右肾中份可见稍低密度结节影，部分突出于肾脏轮廓，大小约1.60 cm×1.50 cm，平扫CT值27 HU，增强扫描呈渐进性充填样强化，强化明显、不均匀，边缘可见点状钙化灶，考虑血管平滑肌脂肪瘤可能(图1)。左肾上腺外侧支可近体部见肿瘤，考虑皮质腺瘤可能。

图1 琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌患者术前CT

实验室检查：血常规、肝肾功、电解质、凝血功能等未提示手术禁忌证，皮质醇、醛固酮、血紧张素等未见异常。于2021-11-04行后腹腔镜下右肾部分切除术，术中肿瘤完整切除。术后大体标本可见：带部分肾组织的不规则包块一枚，大小约2.6 cm×2.0 cm，切面灰白灰褐色，实性，质中。术后病理提示：肿瘤细胞质丰富，细胞质轻度嗜酸性，部分透亮，肿瘤周边见正常的肾小管结构(图 2)。免疫组化：CD10(-)；CA9(-)；CD117(-)；CK7(+)；P504S(-)；RCC(-)；HMB45(-)；MelanA(-)；PAX-8(部分+)；TFE-3(-)；E-cadherin(+)；Vimentin(+)；Ki-67(2%～3%+)；SDHB(-)；CD34(血管+)；Inbibin-a(-)；S100P(-)；D2-40(-)。结合形态学及免疫组化表型考虑SDH缺陷型肾细胞癌，肿瘤未突破肾包膜，切缘无肿瘤。术后卧床1 d，术后第2天下床活动，活动后切口引流管引流液未见明显增多，术后第3天复查彩超提示：双肾形态大小正常，右肾周未见明显积液，拔除切口引流管后，康复出院。因患者拒绝，未进一步行基因检测。术后3个月复查CT示肾癌术后改变。复查肺部CT未提示转移。左肾上腺肿瘤考虑无功能腺瘤，患者及家属要求定期随访，未进一步手术。

图2 琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌患者术后病组织

2讨 论

2004年首次报道dSDH-RCC[6]，2016年作为新的肾肿瘤类型加入WHO泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类[7]。SDH是包含4个亚基(SDHA、SHDB、SDHC、SDHD)的酶复合体，也被称作线粒体复合体Ⅱ，在三羧酸循环中催化琥珀酸氧化为延胡索酸，并参与呼吸链电子传递[8]。dSDH-RCC基因突变包括：SDHA、SHDB、SDHC、SDHD突变，其中SDHB-RCC最为常见，报道病例数最多[9]。统计国内已发表的关于dSDH-RCC的文献发现，dSDH-RCC患者的临床表现不典型，多数是在体检中发现，少数以腹痛、腰痛为首发症状，无血尿、尿急、尿频等伴随症状，发病年龄多为青壮年，这与国外相关报道结果一致[9-14]。本例dSDH-RCC患者为目前国内报道此类患者中年龄最高。国内报道的病例中男性女性比例为5∶3，结合我们报道1例女性患者，目前男女比例5∶4，国外报道dSDH-RCC好发于男性，比例为1.7∶1[10]。但总体病例人数较少，仍需更多病例来观察dSDH-RCC的性别优势。国内至今未有报道有家族性dSDH-RCC的患者。

dSDH-RCC临床表现难以与其他类型肾癌鉴别，影像学无特殊表现，术前通过CT、磁共振或彩超等检查来进行鉴别具有挑战性。因dSDH-RCC考虑基因突变所致，SDHx基因突变除了可导致dSDH-RCC，也可以引起家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤。Vanharanta等[6]在家族性副神经节瘤及嗜铬细胞瘤病人中，发现具有SDH缺陷的肾癌患者，并首次报道了此类患者。在追问病史过程中，需注意家族史中是否有高血压家族史、肾上腺嗜铬细胞瘤手术病史或腹膜后副神经节瘤等手术病史。我们报道的此类患者左侧肾上腺外侧支有一肿瘤，性质待定，但术前完善内分泌相关激素评估后，考虑左侧肾上腺无功能腺瘤可能性大，建议定期随访[15]。目前，dSDH-RCC的诊断依靠组织形态学及免疫组化证实SDHB抗体缺乏表达来确诊[16]。在组织形态学上，SDH缺陷型肾细胞癌最显著的形态学特征为肿瘤细胞质丰富，轻度嗜酸性而不均匀，呈空泡状、絮状或羽毛状细胞核膜规则，染色质细腻[14]。

不同SDH亚型基因突变所致dSDH-RCC患者预后是否不同目前存在争议。McEvoy 等[17]报道一例SDHA缺陷型肾细胞癌，术前CT未提示明显转移，肿瘤体积11cm，术后病理证实为dSDHA-RCC，进一步基因检测提示SDHA基因两处突变：91C>T(p.Arg31*)，1765C > T(p.Arg589Trp)。术后10月复查行PET-CT检测，腹膜、腹膜后及肺部等部位发生转移。Yakirevich等[18]报道一例54岁右肾上极10 cm肿瘤，术后病理提示未分类的肾细胞癌Ⅲ期(pT3aNxMx)，术后22个月出现肺转移，该病例是首例高级别侵袭性SDHA缺陷型肾细胞癌。Kamai等[19]汇报3例SDHA缺陷型肾细胞癌，术后几年内发生全身转移，转移灶对全身治疗的反应较差，SDHA缺陷型RCC具有生物学侵袭性特征。Jiang 等[13]报道一例SDHA基因突变的dSDH-RCC合并胃肠道间质瘤，患者术后2年未见肿瘤复发转移。SDHB基因突变所致的dSDH-RCC最为常见，且SDHB基因突变所致dSDH-RCC恶性程度较低，约11%可能出现转移[20]。SDHC、SDHD基因突变所致RCC相关报道较少，仅侧面描述SDHD基因突变，患者预后情况未进一步描述[21]。SDHA亚型基因突变所致RCC预后是否良好，仍需更多病例报道来证实。目前国内所报道的dSDH-RCC预后良好，与国外报道差异较大，结合临床数据，国外报道病例肿瘤体积较大者居多，且部分患者初诊时临床考虑转移，可能结局有差异的原因之一。针对dSDH-RCC，建议进一步行基因检测，明确SDH不同亚型基因突变，观察患者预后情况，进行总结分析。

dSDH-RCC发病率较低，临床表现不典型，大多数患者系体检发现，家族史中需警惕是否有嗜铬细胞瘤或副神经结瘤病史，或胃肠道间质瘤病史等情况，即便如此，术前诊断困难，依靠病理诊断。建议dSDH-RCC患者进一步行基因检测明确SDH基因突变亚型。目前报道dSDH-RCC患者预后良好，但仍有争议，仍需大量样本进行验证。