研究者发起的临床研究中常见伦理问题及监管考量*

李会娟 苑 杰 武阳丰

近日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于加强科技伦理治理的意见》，旨在进一步规范生命科学、医学、人工智能等领域的伦理要求，引导科技机构和科技人员合规开展科技活动。临床研究是医学研究领域最重要的部分，是医学创新走向临床实践的必经之路，其结果直接指导着医生的临床实践，在医学创新和发展实践中发挥着必不可少的重要作用。临床研究的对象是人，保护受试者权益和研究结果的真实可信尤为重要。临床研究不仅需要遵循必要的伦理和法规要求，还必须投入较大的人力做好项目管理和质量控制，方能将受试者保护工作落到实处。

1 临床研究的监管类型和发展现状

临床研究从组织和监管形式可以大致分为由申办方发起的和由研究者发起的两大类。由申办方发起的临床研究主要目的是为申办方研发的医疗产品(药物、器械、化妆品等)取得上市资格提供安全性和有效性的科学依据，由各国政府设立专门的行政部门(如我国的国家药品监督管理局)负责监管。由研究者发起的临床研究，其目的和范围非常宽泛，既包括了不以产品上市为目的的医疗产品安全性和临床效果评价，还包括评价医疗技术(如骨髓移植、基因治疗)、手术、心理治疗、物理治疗、生活方式改善、行为干预、健康教育等众多类型的干预性研究，以及为描述疾病特征及其发生、发展和转归规律，探究疾病危险因素或病因，评价干预措施的成本效果等非上市目的的各类观察性研究[1]。2020年，国家卫生健康委员会在《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(征求意见稿)》(以下简称《管理办法》)中定义研究者发起的临床研究是指在医疗卫生机构开展的，以人个体或群体为研究对象，不以药品医疗器械等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。《管理办法》还明确规定医疗卫生机构是研究者发起临床研究实施的责任主体，主要研究者对临床研究的科学性、伦理合规性负责，卫生健康行政部门应加强对临床研究的监督管理和统筹协调，促进临床研究的质量提升和效能提高。

近年来，我国各级政府部门及众多研究型医院均加大了对研究者发起的临床研究的投入。截至2022年，我国已陆续批准成立了50个国家级临床医学研究中心，探索建设各种疾病类型的临床研究网络，并加大了对临床研究的资金投入，中国临床研究数目近十年来增长迅速。ClinicalTrials.gov是目前全球最大的临床研究注册平台，在该平台注册的中国临床研究数量截至2022年3月中旬为24 843项，美国为151 848项，中国约为美国的1/6。而笔者2014年检索时，中国注册的数量为5 284项，美国注册数量为79 545项，仅为美国的1/15。此数据尚不能代表我国临床研究的全部数量，因为我国有大量临床研究在其他平台注册，而美国的临床研究几乎全部都在该平台注册。中国研究者发起的临床研究整体现状目前尚缺乏完整的权威统计数据，但近十年的快速增长是毋庸置疑的。

2 我国研究者发起的临床研究受试者保护的常见问题

随着我国临床研究数量的增加，医药行业的创新发展和药品器械监管体系改革，我国临床研究的质量也越来越受到各方关注，并不断提高。如前所述，申办方发起的临床研究有专门的机构、政策和质量保障体系，其治理情况在2015年监管体系改革后已经大有改观。本文重点讨论研究者发起的临床研究在实施过程中常见的相关伦理问题。其中，不少也见于申办方发起的临床研究，只因监管力度不同，发生的频率不同而已。

研究者发起的临床研究需要面对各种障碍和挑战，包括寻找资金、获得机构伦理委员会审查批准、签署协议、招募受试者、知情同意、协调相关资源、处理财务报销事宜以及完成大量文书工作等。在我国，绝大多数医院没有从事临床研究的专职人员编制，临床医生需要在繁重的医疗服务工作之余完成科研工作，用于研究的精力和时间难以保障。对于教学医院的医生来说，还要承担大量的教学任务，困难和挑战就更加明显。但这些困难和挑战不应作为降低临床研究科学性和伦理规范严格要求的理由。否则，临床研究不仅本身可能变得毫无意义，而且会对大量研究对象带来不必要的风险，甚至伤害。

下文着重介绍一些临床研究中常见的、可能会损害受试者权益的问题。

2.1 研究方案不完善

一份科学、可行、合规且详实的研究方案是实施临床研究的最重要依据。一份研究方案的设计是否科学，不仅是科学性审查的重要内容，也应是伦理审查的重要内容。这是因为临床研究的科学性不仅仅决定其研究结果是否真实可信，也直接与“我(你)为何要(让我)参加此项研究？”这一灵魂拷问的答案相关。一个临床研究没有科学性，也不可能得出科学可信的结论，即使不会对受试者带来任何直接的伤害，也难以认为是符合伦理道德的。因为受试者、其他患者以及公众都不能从中获益，它就没有任何社会价值。研究方案不完善带来的受试者保护相关问题主要有以下几种形式。

一是没有具体详实的研究方案，以任务书或申请书代替研究方案开展研究。签署任务书是我国政府资助纵向课题常见的管理手段，主要用于资助方对课题承担单位需完成科研任务内容和考核指标的约束，缺少对研究工作如何实施的细节。不少研究者常将任务书或申请书直接作为研究方案用于申报伦理审批。而一些伦理委员会对此没有充分重视，也未做出明确规定，要求提供符合要求的研究方案。其直接后果是导致研究实施过程中随意性大、不同的研究者对方案产生不同的解读进而采取不同的行为等，致使研究质量也无法保证。

二是研究方案设计缺乏科学性。“质量源于设计”——方案设计的科学性是临床研究质量控制的首要环节。一项科学性强的临床研究设计方案需要对研究目的、研究对象及其分组方法、暴露或干预措施、效果评价指标、数据采集和测量手段、样本量、统计分析方法等做出具体的、内在合理且符合科学原则的规定，方可避免在研究过程中可能发生的系统性和随机性错误，得出科学可信的结果。好的临床研究方案设计不仅需要设计者具有临床知识和经验，还需要具有流行病学、统计学、医学伦理学等相关学科的专业知识，并能够综合运用。现阶段，我国多数临床研究者和监管者均没有受过临床研究方法学的专业训练，临床研究方案科学性把握不够是普遍存在的一大短板。

三是研究方案设计缺乏支持性依据，导致其科学性和伦理性难以判断。例如，样本量计算参数“拍脑袋决定”，没有提供前人相关研究结果。再如，在缺乏支持性依据的情况下开展大规模随机对照试验。这些研究不仅科学性和可行性不能保证，还可能导致对研究可能出现的风险预估不足[2]。

四是习惯性在临床研究中采用基础研究常见的实验设计方案，给受试者带来不必要的伤害。由于许多临床医生在本科或研究生培养阶段接触的医学研究主要是在实验室里进行的以动物、昆虫、细菌、病毒、细胞、蛋白质等为对象的基础研究，缺乏受试者保护意识，沿袭自己过去养成的思维习惯，不经意间造成对研究对象的伤害。例如，某研究者试图了解某肠道菌是否参与了利尿剂降压作用的过程，计划入组若干高血压患者，分为2组。一组给予利尿剂，观察一段时间后，根据治疗效果将患者分为有效组和无效组。另外一组不给降压治疗。试验前后测量血压并采集粪便，进行宏基因组测序，通过比较各组间血压的变化和某肠道菌丰度的变化，观察该肠道菌是否参与了利尿剂降低血压的过程。我们知道，设立空白对照是实验室研究中常见的一种设计，可以帮助研究者更加确切地了解所观察的变化是否与干预措施有关。然而，在临床研究中，如此设立空白对照是不符合伦理要求的。

五是研究方案缺乏对研究风险管控和受试者保护等措施的考虑。以干细胞临床研究为例，此类研究属于高风险的临床研究，我国在干细胞临床研究的伦理和项目管理方面均有严格的法规，此类研究更应从研究方案的源头上加强关于受试者权益保护与风险控制的措施。有学者对275份干细胞研究方案分析发现，仅15.5% 提及伦理委员会审批相关内容，仅6.9%明确说明设立了数据与安全监察委员会，有10.8%没有规定不良事件定义与记录方式，19.9%未明确严重不良事件的报告与处理方法[3]。

六是研究方案、知情同意书与病例报告表出现内容不一致、设计不合理的问题。例如，方案说不需要收集个人隐私信息，但病例报告表中设计有采集受试者姓名、身份证号等隐私信息[4]；病例报告表收集的数据变量与方案描述的研究目的不符等。

2.2 伦理批件及知情同意签署不规范

在临床研究中，保障受试者权益的措施主要是伦理委员会审查和签署知情同意书。常见的主要问题如下：(1)研究使用课题申报阶段的伦理批件开展研究，正式立项后未将研究方案上报伦理委员会进行审批；(2)研究者对伦理跟踪审查意识不足，常出现不提交或未及时提交跟踪审查申请的情况，导致研究在伦理批件失效的情况下继续进行；(3)个别研究者缺乏伦理审批意识，在没有伦理批准、没有知情同意的情况下开展临床研究；(4)知情同意不规范，如签署的知情同意书版本错误、未给受试者知情同意书副本、缺乏研究者签名、签署日期不合逻辑等问题[5]。

2.3 以观察性研究之名，行干预性研究之实

顾名思义，观察性研究仅对研究对象进行观察，不进行干预。观察的手段通常都是无创或微创的，如用眼睛观察、用嘴巴询问、化验、超声物理检查等。因此，给研究对象带来的额外风险通常较小，监管要求也相应的少一些。干预性研究通常是用于评价一种临床上不存在的创新干预措施或者是一个临床已有的干预措施用于不同的人群的安全性或有效性而开展的临床试验。在这种情况下，由于人类对于该干预措施用于该人群缺乏任何经验和知识，其潜在的不确定风险是很高的，因此对于干预性研究，监管的要求相应的就多一些，如开展干预性研究对医疗卫生机构和研究者资质、前期工作基础及风险预案等都有相应要求。当然有些观察性研究需要采取有创、甚至有害的手段进行观察，如气管镜、反复的X线照射等，也应属于风险高的研究；而有些干预性研究评价的干预措施已知对人体不会造成伤害或伤害极小，也应归于低风险的研究。如评价健康教育是否能够帮助肥胖人群减重，评价使用手机是否能够改善老年人群的认知功能等。实际工作中，往往高风险的研究进行知情同意较难，伦理审查也更严，要求有赔偿和补偿措施等。因此，常常出现一些研究者为了降低研究难度，将高风险的干预性研究冠以“观察性研究”之名加以开展的现象，应予以坚决反对。

2.4 普遍缺乏质量管理体系或质控措施

与由申办方发起的新药临床试验核查发现的问题比较[6-10]，笔者发现，研究者发起的临床研究项目存在如下一些问题：(1)多数缺乏质量管理体系或措施，没有专业团队或专门的人员负责其实施过程中的质量；(2)原始资料的保存、研究过程记录相对较差，常常导致数据缺失或难以溯源；(3)方案违背更常见；(4)较少使用可靠的数据管理系统。导致这些差别的原因显然与监管要求不同、研究经费是否充足有关。由于监管要求不同，导致了研究者在质量控制各环节上投入的人力、财力和其他资源有很大差别。我们不应要求对为了学术性目的和为了商业性目的开展的临床研究采取相同的监管标准和方法，特别是后者需要为此投入巨大的资源。然而，放任研究者发起的临床研究完全依靠研究者的自觉自律显然也是不行的。长此下去，势必影响到我国临床医学研究的科学可信度和成果转化效率，影响到我国临床医学的创新环境、创新能力和创新水平，乃至国际声誉。2021年试行《管理办法》中规定，省级卫生健康行政部门应当依托系统加强辖区内临床研究的监测、评估、分析，实施监督管理。医疗卫生机构应当对临床研究实施全过程监管，定期组织开展核查。近年来，北京市卫生健康委员会在各大医院逐步建立了一批临床研究质量促进中心，培养了一支临床研究稽查员队伍，对首都卫生发展专项资助的临床研究项目开展立项前科学性审查、研究者培训、研究者自查、单位核查和第三方稽查，率先在我国推动和建立起一个覆盖全市的临床研究质量管理体系，收到了良好的效果[11]。

2.5 高风险或多中心研究缺乏独立数据监查委员会

独立数据监查委员会(Independent Data Monitoring Committee,IDMC)，是指成立一个外部独立的专家委员会，在临床试验进行中，对试验的数据和安全性等进行定期分析和评估，并提出研究是否应继续、修改或提前中止的建议。成员一般至少包括该疾病领域的临床研究专家、有经验的生物统计学家、医学伦理学家等。任何成员必须独立于研究者和申办者, 不应直接参与试验; 不应拥有任何可能影响其公正性和独立决策的利益冲突。通常会根据研究的风险程度和风险大小确定是否需要组织IDMC，通常考虑因素为：样本量的大小、中心数、干预的疗效或安全性的确定性、前期研究数据是否表明会产生不能接受的毒性、是否评价死亡率作为研究终点等[12]。美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)资助的临床研究项目通常对超过最小风险的研究要求制定安全监查计划，以保护研究对象，控制研究带来的风险[13]。现在，IDMC已经成为国际上开展高风险临床研究的必备要求。而国内研究者发起的研究从监管部门到基金资助机构及研究者对安全监查计划或组织IDMC相关意识还比较薄弱，在国际期刊文章发表时常受到国际同行质疑。

3 压实科技伦理管理主体责任

3.1 国外经验介绍

对研究者发起的临床研究进行监管在欧美发达国家也走过了一个从无到有和逐步完善的过程。1981年，由于缺乏科研诚信等问题，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)开始要求对其资助项目进行稽查[14]。2007年美国食品药品监督管理局与杜克大学发起的“临床试验转化行动”报道，政府或学术机构资助的项目中只有31%进行了现场监查，且其中20%集中在重要的三期临床试验[15]。另一项对美国学术机构进行的调研发现，每年对0.3%～6.6%通过伦理审查的项目进行稽查，但稽查的主要目的是培训[16]。

当前，欧美发达国家已有较成熟的临床研究质量控制和风险控制体系，以及专门的人才。主要表现在以下几方面：研究者和研究团队不仅训练有素，富有经验，而且对临床研究质量控制和受试者保护有较强的意识和能力；由于体制机制灵活，研究者可以建立配备临床研究协调员(clinical research coordinator,CRC)等角色的临床研究专业团队，能够做到专业的人做专业的事；开展临床研究的机构有成熟有效的管理机制和奖惩政策；机构伦理委员会建设规范，审查能力强，既能够对研究开展伦理审查，也能够对其科学性做出判断。在伦理委员会的基础上，许多大学和大型医疗科研机构还建立了受试者保护工作体系，联合机构内更广泛的管理部门，共同对机构内开展的临床研究进行管理，使受试者的权益和研究者的诚信得到更加系统、全面和有力的保护。政府不仅有相应的法律和法规，而且有严厉的惩罚措施。发生违规、违法一经核实，不仅会导致研究者个人信誉受损、研究经费退回、失业等严重后果，也可能导致所在机构被罚款、机构所有研究者数年内不得申请政府基金等更为严重的后果。监查、稽查或合规性检查等质量保证措施也被美国NIH及大型学术研究机构采纳用于对其资助或承担的各类临床研究进行管理。2011年美国食品药品监督管理局发布了基于风险的监查指南初稿，指南简要介绍了监查的方法、内容、风险评估、监查计划等[17]。近年来，质量风险管理(quality risk management,QRM)理念逐步被药物临床试验的监管机构和学术界所推荐运用。

3.2 北京大学受试者保护体系的稽查及监管工作制度

北京大学受试者保护工作体系(Peking University Human Research Protection Program,PUHRPP)在2010年成立，2015年正式通过人体研究保护项目认证协会(Association for the Accreditation of Human Research Protection Program,AAHRPP)认证。PUHRPP下设质量保证办公室，自2016年起将项目常规稽查作为受试者保护体系质量改进的重要举措。一个完整的项目稽查流程，主要有7个步骤：稽查发起、被稽查项目遴选、稽查准备、发出稽查通知、现场稽查、反馈及稽查发现的后续处理。受试者保护办公室和伦理办公室收到稽查报告后，根据问题严重程度由伦理办公室立即召开紧急会议或在当月的伦理委员会上进行通报，由伦理委员会讨论并视情况严重程度对项目提出整改、暂停或中止研究等建议。除了项目层面及时督促研究者整改外，PUHRPP也加强了对研究者和伦理委员的培训，不断向各级各类人员加强临床研究质量管理意识。目前，北京大学的研究者必须持有2年有效的伦理培训证书方可申请项目伦理审查。

4 对完善研究者发起的临床研究伦理治理的建议

我国临床研究的伦理审查和质量管理制度多源于国家药品监督管理局对由申办方发起的药品和器械上市研究进行监管的各种制度，如国际人用药物注册技术要求国际协调会议-临床试验管理规范(International Council for Harmonization-Good Clinical Practice,ICH-GCP)及国内GCP等[18]。近年来，随着监管体系改革的有力推进，我国医药产品上市临床研究质量得到很大的提高。但大量的研究者发起的临床研究并不在国家药品监管体系的管理范围。这些研究数量庞大，资助机构对研究质量的管理仍限于立项评审和结题验收，缺乏对研究过程、数据质量和受试者保护的监管。国内期刊杂志在文章发表环节也缺乏对原始数据质量审查和伦理审查的要求[19]。各医院或科研院所的科研管理部门对临床研究项目的管理也限于行政管理和财务管理，尚缺乏足够的能力和适当的制度管理整个研究过程。在受试者保护方面，还有部分医院或高校伦理委员会的建设刚刚起步，对受试者保护的能力和意识均有待提高，多数尚缺乏系统建设及质量保证的概念。为了加强对研究者发起的临床研究的受试者保护和质量管理，笔者提出如下建议，供大家讨论商榷，以便共同推动我国临床研究的高质量发展。

4.1 建立适宜我国的医疗卫生机构临床研究管理体系

各大临床研究机构、研究型医院和医科院校应积极响应和遵照《管理办法》，建立本机构的临床研究管理体系，培养相关专业人才，并能够适时开展核查或稽查，着力改变目前研究者发起的临床研究无监管、不透明的现状。高质量发展不仅是医药创新发展的重要战略，也应是医学创新发展的根本战略。特别是当下面临越来越激烈的国际竞争环境，高质量发展显得尤为重要。

4.2 伦理审查机制向更全面的受试者保护体系转变

现有的伦理委员会审查机制应向受试者保护工作体系发展，促使受试者权益得到更全面的保障。现有的伦理审查制度基本上仍停留在立项阶段对研究方案的审查，持续审查也仍停留在审阅研究者上报的书面材料，缺乏对实施过程进行现场稽查，审查者对研究实施过程中的真实情况并不掌握。本文第二部分中列举的临床研究中常见的方案违背及知情同意签署等问题，需要有专业人员开展现场检查方能发现，是伦理委员会难以做到的。此外，伦理委员会不是行政管理机构，在研究者出现违背科学和伦理规范的情况下，也难以做出有效的惩罚。因此，仅靠伦理委员会审查书面材料对于临床研究的管理是远远不够的，开展临床研究的医疗卫生机构应当建立由多部门参与的受试者保护工作体系，才能将科技伦理治理落到实处。

4.3 建立能够开展稽查和监查的专业队伍

我国需要建立能够对各类研究者发起的临床研究开展稽查和监查的专业队伍。尽管国家对申办方发起的临床研究建立了较为完善的监管体系，但面对研究者发起的临床研究项目更加复杂的研究目的、种类繁多的研究方法、极为庞大的研究数量，现有队伍都将无法胜任。他们必须是掌握临床研究方法和质量控制方法，同时也能理解临床研究问题，熟悉临床实践的专业人员。我国亟需培养一批这样的专业人才，充实到各大临床研究机构和研究型医院里，承担起指导和保障临床研究质量的重任。

4.4 积极倡导基于风险的研究管理

临床研究需要管理，但管理的成本也必须适当控制。基于风险的管理就是要能够对每个项目的潜在风险做出准确判断和分类，进行分类管理。对高风险的研究，可考虑设立专门的部门、办公室或专人等负责监管，定期汇总项目执行中遇到的重大的问题及进程，对研究者起到一定的提醒和管理功能，加强对方案的依从。同时建议高风险项目设立独立数据监查委员会并制定数据安全监查计划。国家卫生健康委员会的《管理办法》要求对临床研究按照干预性和观察性研究进行分类管理，体现的就是基于风险管理的思想。

4.5 加强培训，引导研究者自觉遵守伦理规范

法律法规等制度建设是加强伦理治理必不可少的环节，但是如何使研究人员懂法、守法，乃至养成道德自律的习惯，不是短期一蹴而就可以改变的。专业的伦理意识不是自发形成的，必须加强对研究者的伦理教育、培训乃至项目的实践。伦理相关专业知识和法规的宣教是开展研究者培训的基本要求，同时还建议加强对典型案例和伦理价值等的深入分析与研讨，使研究者从被动接受变为主动理解与接纳，进而转变意识。